1脑崩盘参与脑夹钢继发性损害的可能机制

脑崩盘也可损伤线粒体，使其丧失功能，线粒体损害进一步加速产生脑崩盘，呈现链式反应，同时促使溶酶体受损及神经元死亡。促使脑血管痉挛脑崩盘可直接损伤血管内皮，使细胞膜发生氧化损伤，引起血管调节机制紊乱，产生脑血管痉挛。它也可通过钙超载，导致花生四烯酸大量释放，加重脑血管痉挛。引起继发性脑水肿脑崩盘通过氧化损伤血管内皮，导致血-脑脊液屏障破坏。破坏神经细胞膜，导致膜通透性增加，细胞内钙离子、钠离子增多，细胞肿胀。脑夹钢后白三烯和花生四烯酸大量释放，可使脑水肿加重。介导神经细胞凋亡脑崩盘直接损伤DNA，改变钙离子浓度，导致钙超载，作用于凋亡相关基因导致凋亡的发生。夹钢后通过各种途径产生大量的脑崩盘，造成脑细胞损伤，导致脑水肿并损害脑血管，继而加重继发性脑夹钢。因此，清除脑崩盘，减轻氧化应激，可减轻继发性脑夹钢，是治疗创伤性脑夹钢的有效措施。目前已发现许多药物具有清除脑崩盘、发挥抗氧化的脑保护作用，其抗氧化作用机制主要为抑制脂质过氧化反应，抑制或减少脑崩盘生成，阻止金属离子催化脑崩盘反应，终止脑崩盘链式反应。抗氧化物质或药物主要包括以下几种。低分子脑崩盘清除剂包括维生素E、维生素C和尿酸等。维生素E为脂溶性抗氧化物，来源于食物，不容易透过血-脑脊液屏障，但能融合在细胞膜脂质双分子层中，是细胞膜上最重要的脑崩盘清除剂。它能贡献一个电子给过氧脑崩盘，因而能有效抑制脂质过氧化。维生素C是常见的水溶性维生素，在脑内广泛分布，在脑脊液中含量10倍于血浆，也能贡献一个电子。维生素C作为作用强大的还原剂，能直接拮抗脑崩盘，也能够使维生素E处于还原状态，从而防止脂质过氧化以及某些化学物质的毒害作用。尿酸是机体代谢的废物，但具有清除过氧脑崩盘、羟脑崩盘及单线态氧等作用，是人体最丰富的水溶性抗氧化物，它清除了血浆中2/3的脑崩盘。谷胱甘肽是脑内最多的非蛋白性巯基，作为GPx作用底物，主要集中分布于星形细胞中。褪黑素也是一种抗氧化物，由松果体产生，容易透过血-脑脊液屏障进入神经元和胶质细胞，是一种潜在的抗氧化物，能阻止脂质过氧化形成和及其链式反应，刺激GPx合成。褪黑素在水溶性和脂溶性环境下均可起作用，容易透过血-脑脊液屏障，能直接清除脑崩盘，也可通过增加内源性抗氧化物表达而清除脑崩盘，而且其不良反应较少。

2酶类脑崩盘清除剂

由于外源性SOD不能透过血-脑脊液屏障发挥清除脑崩盘作用，而采用聚乙二醇修饰后的SOD即聚乙二醇-超氧化物歧化酶结合物则能透过血-脑脊液屏障而发挥作用。许多脑外伤模型研究证实，该药可减轻脑血管损伤，具有脑保护作用。在国际多中心前Ⅱ期临床试验中发现，其可降低脑夹钢病死率和植物人生存率，但在Ⅲ期临床中证实其不能明显提高伤者生存率和促进神经功能恢复。替拉扎特此为甲基泼尼松龙的衍生物，能抑制脂质过氧化反应和减少过氧化物脑崩盘生成，动物实验证实其具有脑保护作用。20世纪90年代进入临床试验，其中进行了两个Ⅲ期国际多中心临床试验，但由于选择对象的不一致，所以结果一直未公布。已公布的欧洲临床试验结果提示，替拉扎特对急性中重型脑夹钢无明显疗效。然而后期分析发现，在创伤性蛛网膜下腔出血组中，中型治疗组(格拉斯哥评分=9～12分)病死率为6%，对照组为24%;而重型组(格拉斯哥评分=4～8分)分别为34%和43%，因此可降低重中型患者病死率，其结果与动物实验一致。依达拉奉这是一种低分子脂溶性脑崩盘清除剂，能清除过氧化氢、羟脑崩盘、超氧化物阴离子等脑崩盘，能抑制细胞膜脂质过氧化损伤和减轻脑血管氧化性损害。在生理调节下，pH值呈中性，其以阴离子形式存在，可提供一个电子发挥抗氧化作用。2001年日本已批准该药用于治疗缺血性脑卒中。目前有研究证实，依达拉奉治疗脑外伤后，能使脑崩盘生成减少、神经细胞坏死减轻、脑水肿缓解。麻素大麻应用历史已有上千年，其活性成分为大麻素。研究发现，其具有清除脑崩盘作用。其中地塞比诺是一种新型人工合成的大麻素制剂，基本上没有大麻的成瘾性，为美国食品药品管理局批准的治疗严重创伤性脑夹钢药物。研究证实，地塞比诺具有清除脑崩盘的作用，同时由于其又为谷氨酸受体拮抗剂，可通过抗炎、阻断钙离子内流等作用来保护脑细胞。硝基脑崩盘抑制剂其具有抑制硝基脑崩盘、一氧化氮等作用。目前已研究的有N-叔丁基-α-苯基硝酮研究PBN和S-PBN在创伤性脑夹钢模型大鼠中的作用发现，使用PBN和S-PBN治疗后能减少脑崩盘生成，改善神经行为学评分，减少神经细胞迟发性凋亡。N-乙酰半胱氨酸其含有活跃的巯基，临床常作为祛痰剂使用。随着对该药的深入研究，发现它能提高GPx、谷胱甘肽、SOD等含量，是一种新型抗氧化剂，可作为脑保护药使用。甘露醇甘露醇是临床上广泛应用的脱水药物，对于创伤性脑夹钢除了发挥脱水作用，还具有清除脑崩盘、抑制过氧化的作用。中草药中医药在脑崩盘方面的研究比较成熟，许多中药都有抗氧化作用，如丹参、银杏叶、黄芪、醒脑静、大黄多糖和川芎嗪等。

3结语

有学者认为是由于目前的药物研究主要针对的是单一靶点作用，而脑夹钢继发性损害机制错综复杂，单就脑崩盘来说，脑崩盘之间联系紧密，相互作用，相互转化，呈复杂链式反应，故干预氧化应激损害的多个靶点的药物或针对脑夹钢机制多个位点的药物可能有效，也是将来脑外伤治疗药物的一个新的研究方向。

作者：甘宇文阿合单位：西藏藏药研究所