免疫学与遗传学范文第1篇

（广西卫生职业技术学院医学系广西南宁530021）【摘要】乙型病毒性肝炎是严重危害人类健康的重要传染性疾病。接种乙肝疫苗能刺激机体产生针对HBV的特异性免疫，是目前抵御HBV感染最有效的办法。按常规的乙肝疫苗全程免疫后，大部分人能产生足够的抗体应答，但仍有2% -15%的人不能产生抗-HBs，表现为无应答或弱应答。对乙肝疫苗免疫缺乏应答的原因很多，许多学者作了大量研究，其中影响最大的、最受到关注的是个体的遗传因素，本文就近年来这方面的一些研究进展加以综述。【关键词】乙肝疫苗；免疫应答；接种；遗传因素【中图分类号】R741.3【文献标识码】A【文章编号】1004-5511（2012）04-0001-01 HBV感染是一个重要的全球性公共健康问题。据估计，全球有3.5亿人感染慢性乙型肝炎病毒(HBV)，大约每年有60万人死于急性或慢性HBV感染［1］。我国是HBV感染的高流行地区。目前，接种乙肝疫苗是预防乙型肝炎病毒感染最为有效、最为经济的方法，其预防乙肝的效果已被全世界公认［2］。按常规的乙肝疫苗全程免疫后，大部分人能产生足够的抗体应答（抗-HBs滴度≥10mIU/mL），但仍有2% ～15%［3］的人不能产生抗-HBs，表现为无应答（抗-HBs 滴度< 2.1m IU /ml）或弱应答（抗-HBs 滴度< 10 mIU /ml）。当这些无、弱应答者再次暴露于HBV时，仍然对HBV易感，一旦感染仍可发病或成为病毒携带者。乙肝疫苗接种无或弱应答的原因包括了疫苗因素、接种因素、机体因素、免疫因素等，近年来，大量研究发现遗传因素也起着重要作用。刘蓬勃等［4］报道，在中国人群中，对乙肝疫苗无应答的家庭成员中，无应答者存在聚集现象。对无或弱应答者和强应答者一级亲属分别接种乙肝疫苗后，无论疫苗的应答率还是滴度的几何均值(GMT)，前者均显著低于后者。无(弱)免疫应答者的一级亲属对乙肝疫苗的免疫应答能力低于强应答组的一级亲属。温海辉等［5］、路爱刚［6］分别用条件 Logistic回归分析和非条件 Logistic回归分析法对当地接种过乙肝疫苗的人群进行调查，提示遗传因素可能是接种乙肝疫苗后免疫应答有无、强弱的一个重要因素。20世纪80年代初，国外学者就应用小鼠实验证实了MHC在参与及调节对 HBsAg的免疫应答中扮演着重要的角色，可能参与免疫应答的遗传控制［7,8］。Hohler等［9］在对 202对孪生子的研究表明不同个体乙肝疫苗抗体应答水平差异主要由遗传因素决定(60％)，而环境因素影响相对较弱(40％)。遗传因素与抗体应答关系40％可由 HLA-DRB1基因解释，另外的60％则可由其他 HLA基因或者非 HLA基因所解释。国外学者对于HLA基因与乙肝疫苗免疫应答的相关性研究已经有近30多年历史。Wa1ker等［10］在1981年首先观察到，在高加索人种对接种乙肝疫苗无或弱免疫应答人群中，HLA-DR7频率极高，几乎无携带HLA-DRl表型者，据此推测与人类主要组织相容性复合体（MHC）关联的免疫应答基因可能控制人类对乙肝疫苗的免疫应答。Milich［11］结合20年来不同地区的研究,依据相关等位基因被报道的频率及严格的统计学分析,认为HLA-DR基因与乙肝疫苗免疫应答关系最为密切。其中 DRB1*01(DR1),DRB1*11(DR5),DRB1*15 (DR2),为应答的保护基因,而 DRB1*03,DRB1*07为无 /低应答的易感基因。Das等［12］研究发现印度北部人群中，HLA亚型1, B15, B40, A10和DR2在乙肝疫苗无反应人群中增加, 而在反应者则以HLA-ALL, C3, DR10, DR51类型为多见。Andrew等［13］则发现DRBl* 0301与乙肝疫苗无应答有很强的相关性。我国学者研究发现，不同地区人群之间决定乙肝疫苗免疫应答的基因有所不同。钱毅等［14］研究广东汉族人群发现，HLA-DRB1*02与乙肝疫苗强应答有关，HLA-DRB1*07与乙肝疫苗无、弱应答有关。与刘蓬勃［4］研究西安地区汉族人群的结果相同。涂正坤等［15］研究湖北汉族人群发现，无应答与HLA-DRB*1001等位基因有显著相关性。而山东的刘海英等［16］研究了60例HBsAg阳性产妇所分娩的新生儿，也发现免疫失败组的12例幼儿HLA-DR3基因频率明显高于免疫成功组，认为HLA-DR3可能是免疫失败的易感基因，HLA-DR15则可能为其保护基因。李明月等［17］对107名广西人群进行 HLA分型研究，结果发现乙肝疫苗免疫不应答与特异的 HLA等位基因单体型密切相关，中国人免疫不应答密切相关的 HLA单倍体型为HLA-DR4，1122-DR53-DQB4。最近，韦颖华等［18］对已完成全程乙肝疫苗免疫的广西籍汉族人群 HLA-DRB1*14，15两个位点进行检测，发现广西汉族人群 HLA-DRB1*15表达与乙肝疫苗中、强应答相关，HLA-DRB1* 14与该人群免疫应答水平无明确相关性。由此可见，免疫应答基因随地域、人种的不同而存在着差异。各地报道的差异提示了不同种族的人群可能有不同的基因调控着无、弱应答的发生。总之, 机体对HBV的免疫应答很大程度上受到遗传因素的影响，控制免疫应答功能的免疫应答基因的主要由 HLA-DR基因承担。由于HLA-DR基因的多态性，造成人们对乙肝疫苗的免疫应答有很大的个体差异。目前，乙肝疫苗的无、弱应答者仍然会出现，但随着国内外学者的不断深入研究，对提高乙肝疫苗应答率进行大量的探索，相信乙肝疫苗应答率将会得到进一步的提高。参考文献［1］Te HS, Jensen DM. ．Epidemiology of hepatitis B and C viruses: a global overview［J］. Clin Liver Dis. 2010;14(1):121.［2］沈立萍,杨进业,莫兆军,等.乙型肝炎疫苗长期免疫对人群乙型肝炎病毒流行状况的影响［J］.中华流行病学杂志,2007,15(7）：659-662.［3］陆璐，陈云华，刘骁等. 乙肝疫苗的免疫保护效果研究［J］。中国公共卫生管理，2006，22（6）: 485-487.［4］刘蓬勃，徐慧文，王学良，等．乙肝疫苗无、弱应答与遗传因素关系［J］．第四军医大学学报，2000，21(1)：30-33．［5］温海辉，黄飞雁，陈思东，等．乙型肝炎疫苗接种后无弱应答的发生及其影响因素的条件Logistic回归分析［J］．预防医学论坛，2006，l2（4）：422-424．［6］路爱刚. 长治地区乙肝疫苗接种后应答情况调查及原因分析［J］．中国卫生工程学，2008，7（1）：46-47．［7］Milich DR，Chlsari FV［J］．Genetic regulation of the immune response to hepatitis B surface antigen(HBsAg)．I．H-2 restriction ofthe mufine humoral immune response tothe a and d determinants ofHBsAg．J lm- munol，1982，129：320-325.

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免疫学与遗传学范文第2篇

关键词:免疫遗传算法 TSP 初始种群优化

1 引言

遗传算法(Genetic Algorithm,简称GA)[1]是一种常用的大规模并行搜索优化算法,它模拟了达了达尔文“适者生存”的规律和随机信息交换思想,仿效生物的遗传方式。从随机生成的初始解群出发,采用选择、交叉、变异等算子进行操作,产生优于父代的子代,如此循环执行,使优化过程以大概率趋于全局最优。但其本身还存在许多不足,尤其在解群分布不均匀时易出现末成熟收敛,陷入局部极优,其原因在于GA中基于适应度的多样性保持策略没能保持群体的多样性。

为了解决上述问题,文献[2-5]提出了使遗传算法具有免疫功能的免疫遗传算法。其算法一般包括六大块组成:抗原的识别,初始抗体的产生,适应度计算,向记忆细胞分化,抗体的促进和抑制,抗体产生(选择,交叉,变异)。

免疫遗传算法既保留了遗传算法的搜索待性,克服了遗传算法在局部搜索解空间上效率较差的缺点,又在很大程度上避免末成熟收敛。但由于其每一代种群的产生仍只通过简单的遗传算子(选择,交叉,变异)产生,收敛效果不是很理想,因此,本文提出了一种针对上述情况的用于TSP(Traveling Salesman Problem, 旅行商问题)的改进免疫算法。文中首先描述用于TSP寻优问题的改进免疫算法的实现过程,然后通过对TSP问题测试数据进行仿真。仿真结果说明该算法收敛速度快,较易实现。

2 旅行商问题(TSP)

Traveling salesman prolem (TSP)问题是经典的NP难问题,是典型的组合优化问题,具有很强的应用背景,例如,VISI芯片设计,路径优化,网络路由,机器人控制等许多问题都可以建模为TSP问题。TSP问题其核心思想就是要寻找一条遍历L个城市的最短路径,在数学上可以描述为以下优化问题

其中,C为城市集合,为城市编号,i=1,2,3,……, ,为编号i和j的两城市之间的距离。

3 用于TSP的改进免疫算法描述

3.1 基本概念

抗原:算法中的抗原一般是指城市之间的距离距阵,及其约束条件(距离最小)

抗体:算法中的抗体一般是指生成的各个路径

抗体与抗体之间的亲合度:用于表明抗体之间的相似度,本文采用基于信息熵的亲合度计算[5],即:

式中为抗体之间亲合度,为抗体u与v的平均信息量

抗体与抗原之间的亲合度:用于表明抗体对抗原的识别程度,本算法中抗体与抗原的亲合度定义为:最长路径值和抗体的路径长度值之差及其与所有差值和之比

式中 为城市个数,为城市距离中最大两城市之间的距离,为存在的可能最大路径值

式中 表示抗体与抗原之间的亲合度, 表示路径 的长度值。

3.2 算法描述与算法步骤

如果把实际求解问题的城市距离视为外来入侵的抗原,那么,免疫响应中产生的抗体视为问题的解,则不同亲和度抗体的进化与成熟机制就是寻找最优路径(路径值最短)。本文的改进算法主要是针对传统的遗传算法以及文献[9]所使用的基于信息熵的免疫遗算法的收敛效率问题所提出来的。算法采用实数编码,减少二进制编码的计算量,提高了搜索的效率;引入抗体群优化策略,可以在初始或经遗传算子进化生成的种群中提高抗体与搞原的亲合度,从而提高算法的搜索效率。

本文算法的主要步骤如下:

步骤1: 算法初始化:抗原输入及参数的设定:输入城市坐标值(或随机生成坐标值),并通过欧几里得距离计算公式:

计算抗原值;

同时设定种群规模N,相似度阈值γ, 交叉率Pm,变异率Pc;

步骤2:抗体的编码:抗体的编码采用实数编码,抗体的长度为N(城市的个数)

步骤3:产生初始抗体群,记忆库:先检查记忆库,如果为空则在可可行解空间随机产生初始抗体群,否则,从记忆库中选择和随机产生的其余抗体共同组成初始抗体群。

步骤4:抗体种群的优化:由于TSP问题的任何一条路径都是闭合路径,则从任一城市出发,要到达的下一个城市选择为未到过的城市中距离该城市最近的一个,这样更能使种群朝着有利方向收敛。

步骤5:对上述抗体群体进行评估:计算抗体与抗原适应度值及各抗体的浓度值,

以个体选择率为标准进行评估。定义选择率为,,式中,表示抗体与抗原的亲合度,表示抗体的浓度。抗体的浓度是指抗体群体中相似抗体所占的比重,即: =与抗体i相似度大于γ的抗体数/N;

步骤6:将抗体种群基于选择率进行选择操作,再对选择出的抗体实施交叉、变异操作。

步骤7:记忆优良个体:计算变异后的抗体群体的亲和度,选择高亲和度的抗体,加入记忆细胞库。

步骤8:终止条件判断:判断是否满足终止条件;是则算法结束;否则返回步骤4.

步骤9:输出最优路径。

4 仿真实验及分析

为了测试本文算法的性能并和相关算法进行比较,本文分别选用国际上通用的TSP测试库中的Eil 51-cities和Berlin 52-cities数据为例进行测试[6]。

相关参数:种群数目N:100,交叉率Pc=0.7变异率Pm=0.1, 相似度阈值γ=0.02

方法一:遗传算法;

方法二:文(5)中所提的基于信息熵的免疫遗传算法;

方法三:本文方法;

其运行的结果如下列图:

在相同参数设置下,从图1中我们看到在100次迭代次数以内,本文算法算法具有较快的收敛性,从图2中我们看到虽然最终三种算法都能求得最优解,但采用不同的算法,收敛速度不同,而本文的算法明显优于GA与IGA,其在170代左右就能求得最优解,而GA与IGA由分别需650代与340代左右。综合上述仿真实验结果可知:本文提出的用于TSP优化路径与相关算法比较,它能够在较少的迭代代数下,求出最优解,加快点收敛的效率。

5结语

本文是基于生物免疫系统机制,在文[5](基于信息熵的免疫算法)的基础上,提出了一种改进的用于TSP路径优化的免疫遗传算法。文中详细的讨论了该算法的步骤和过程,最后对两测试数据包进行了实验仿真,并和相关算法进行了比较,初步仿真实验结果表明:本文提出的算法应该有效的, 值得进一步研究和应用于实际复杂问题的优化计算中。

参考文献

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[5] 杨四海,TSP的等价解及其对免疫遗传算法的干扰.华侨大学学报(自然科学版)1期,2007年1月.

免疫学与遗传学范文第3篇

关键词：人工免疫概念；应用领域；研究领域；免疫优化原；克隆扩增原理

中图分类号：TP301.6 文献标识码：A 文章编号：16727800（2013）002003503

1.1 免疫系统

免疫系统（生物免疫系统）对侵入机体的非己成分（如细胞、病毒和各种病原体）以及发生了突变的自身细胞（如癌细胞）具有精确识别、适度应答和有效排除的能力。

生物免疫系统在其防御功能上表现出许多的优良特征，正是由于这些优良特征启示人们构造了人工免疫系统。

1.2 人工免疫系统

人工免疫系统（AIS）是对免疫系统的结构和功能进行抽象的计算系统。从数学，工程和信息技术的应用领域研究和解决计算问题。AIS是一个以生物免疫系统为灵感并结合一部分计算机系统的一个系统，在计算机和机器学习领域广泛应用，属于人工智能的一部分。人工免疫系统是一个自适应系统，从自然免疫学的理论和对免疫功能，原则和模式的观察中获得灵感，并用于解决问题。人工免疫系统主要关注的是用计算和数学模型对免疫学进行模拟，更好地了解免疫系统。人工免疫包括：免疫系统，遗传系统和神经系统。

1.3 人工免疫工程的应用范围

表1说明了人工免疫工程的应用范围，人工免疫应用十分广泛，在电气、电网、计算机、智能机器人等领域都有着重要的地位，尤其是作为智能化的应用，在计算机科学中具有十分重要的地位。

1.4 人工免疫系统信息处理特性

从信息处理的角度上分析，人工免疫系统具有的特点：①多样性：免疫系统的抗体库的多样性特征，能及时对不同类型的入侵抗原进行有效地保证和消除；②容错性：免疫系统在分类和响应中突发的一些比较小的信息处理错误不会使整个信息处理结果造成严重影响；③分布自律性：免疫系统没有集中控制系统，它是由许多局部的并且相互作用的基本信息单元联合起来达到对全局的保护；④动态稳定性：免疫系统要消除各种外来的不断变化的入侵抗原并保持整个系统的维持在一个稳定下；⑤自适应鲁棒性：免疫系统具有非常强的自我学习能力，并且通过此学习使其成为能够随环境不断变化而不断改变和完善的一个自适应型的鲁棒进化系统。

2 人工免疫系统的研究领域

人工免疫系统的研究领域包括：①人工免疫系统模型的研究；②免疫机理的研究；③人工免疫算法的研究。

2.1 人工免疫系统模型的研究

基于生物免疫原理，人们设计了多种免疫模型，主要有：①独特型免疫网络模型；②多值免疫模型；③免疫联想记忆模型。

除以上3种免疫模型外，Lagrecal提出来免疫系统的二进制模型；Tarakanov基于免疫系统中的抗体和抗原的相互作用原理建立的免疫系统的数学模型；Zak模拟免疫系统的功能提出了免疫系统的随机模型。

2.2 免疫机理的研究

① 记忆学习；②反馈机制；③多样性遗传机理；④克隆选择机理。

3 免疫优化原理

3.1 人工免疫算法的一般步骤

人工免疫算法是将入侵系统的抗原对应于优化问题的目标函数，将抗体对应于优化问题的可行解，把抗原和抗体之间的亲和力看做目标函数和可行解之间的相匹配的程度，优化问题的可行解的多样性由亲和力予以保证，通过计算抗体期望生存率来促进较优抗体的遗传和变异；用记忆细胞单元保存择优后的可行解来抑制相似可行解的继续产生并加速搜索到全局最优；通过记忆细胞机制，当有相似类型的问题再次出现时，系统能够较快产生适应该问题的较优解甚至最优解。

3.2 基于免疫遗传算法的优化算法

①问题识别：根据给定的目标函数和约束条件作为算法的抗原；②确定抗体的编码方式：人工免疫算法的抗体可以用字符串表示；③产生初始抗体群：通常是在解空间用随机的方法产生N个候选解作为初始抗体，N为抗体群中抗体个数；④计算抗体适应值，即计算抗体和抗原的亲和度：构造抗体的亲和力函数， 说明抗体B和抗原C之间匹配的越好；⑤生成免疫记忆细胞：将适应值较大的抗体作为记忆细胞加以保留；⑥抗体的选择（促进和抑制）：计算当前抗体群中适应值相似的抗体浓度，浓度高的则减小该个体的选择概率――抑制；反之，则增加该个体的选择概率――促进，以此保持群体中个体的多样性；⑦抗体的演变：进行交叉和变异操作，产生新抗体群；⑧抗体群更新：用记忆细胞中适应值高的个体代替抗体群中适应值低的个体，形成下一代抗体群；⑨终止：一旦算法满足终止条件则结束算法，否则，转到④重新执行。

3.3 免疫遗传算法的优化算法的逻辑要点

①随机产生创建抗体和抗原的群体；②抗体和抗原匹配；③根据抗体的亲和力对抗体做出评价；④用标准遗传算法进化抗体。

4 克隆扩增原理

4.1 克隆选择算法

① 克隆选择算法主要借鉴了自然免疫系统中 B 淋巴细胞的克隆选择过程；②在人工免疫系统中，初始检测器通过耐受选择之后，进入到成熟检测子集中；③当成熟检则器累积到一定的检测阈值时，进入到与抗原亲和力相关的克隆变异过程（通常变异程的程度与亲和力成反比），新生成的高亲和力检测器被加入到记忆检测器集合；④记忆检测器不仅在遇到与初次响应所遇到的抗原完全相同的抗原会发生响应，而且在遇到与初次响应应答时近似的抗原也会发生响应，从而具备了联想记忆的能力。通过记忆检测，人工免疫系统不仅大大提高检测已知自体的效率，而且能够提高检测已知抗原变体的效率。

4.2 克隆选择算法基本要点

Castro基于克隆选择理论提出了克隆选择算法，主要依据最优解，根据具亲和度的大小选择克隆，进行增值和变异，提高搜索范围，加快收敛速度。这是一种模拟免疫系统的学习过程的进化算法。免疫应答是免疫系统克隆选择原理的基本特征，其基本算法要点为：随机产生初始群体P，对P中的个体行免疫耐受；计算P中个体与抗原的亲和力， 并根据其大小从P中选择n个最佳个体Tn；克隆这Tn中的个体，产生一个暂时的克隆群体C ， 克隆的规模随亲和度的大小而改变；克隆后的个体按突变概率产生突变， 突变概率与抗体的亲和度成正比/反比；在新产生的群体（C*）中重新选择一些好的个体构成记忆群体，被克隆的母体中的一些个体被新群体中的其它好于母体的个体取代。

5 免疫系统与一般免疫算法之间的比较

在免疫算法中对自然免疫的各个原子和流程进行算法抽象。在免疫算法中，要解决的问题由自然免疫中抗原抽象出来；出现了问题，就要有解决问题的最佳解向量（对抗体的抽象）；这些最佳的解向量分别对应该解的问题，即对问题的识别（对抗体识别的抽象）；对急需解决的问题类联想过去的成功解决方法（从记忆细胞中产生抗体的抽象），并对这些优良解进行保存（淋巴细胞分化的抽象），对剩余的亲和力低的候选解进行消除（细胞抑制的抽象），最后利用遗传算子产生新抗体，即最佳解向量（抗体增加的抽象）。

6 结语

AIS是一种多科学和多领域型相互交叉和促进型的综合性研究领域，其领域里有许多的工程问题和免疫机理目前还没有得到充分的认识和实现。人工免疫的研究目前都只是比较初步的研究，仍有不少问题有待深入探索。

自然地生物型免疫系统是一个综合性和协调性的信息系统，它通过对抗原的识别、免疫和免疫记忆协调组织起来处理抗原入侵问题。它的这个特征在对人工智能信息系统的构造起到重要的作用。整个免疫作用于整个机理的新陈代谢和不停地演变中，因此，如何更有效和合理地把自然免疫系统模拟成人工免疫系统，还需要对整个与免疫系统相关联的免疫理论进行深入的理解和研究。

免疫算法其本质是遗传算法，就实际而言，它学习自然演化还是形式上的，没有正真刻画出演化过程，更没能刻画出神经元思维的真正学习能力和过程，所以其算法的数学模型和理论基础还需要更加深入的探索。

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免疫学与遗传学范文第4篇

疾病关联基因被分为易感或抵抗基因，分析HLA与疾病相关性不仅有助于了解遗传因素在发病中的作用，而且对于诊断、预防和预后判断都有重要意义。近年来，随着免疫系统性疾病的日益增多，对疾病发病过程中遗传易感因素的作用已得到人们的广泛重视，HLA与免疫系统性疾病的关系也日益成为研究的热点。

1 HLA与AIDS

艾滋病（人类获得性免疫缺陷综合征，AIDS）是由人类免疫缺陷病毒（HIV）感染引起的一种继发性免疫缺陷病。HLA在HIV抗原识别，淋巴细胞毒效应和AIDS自身免疫中起着非常重要的作用。文献报道 HIV 的感染能导致 T淋巴细胞上 CD38 和 HLA-DR 分子的表达比例显著增高， HIV 感染者 CD38 在 CD+8 T细胞上的表达显著升高，提示预后不良。HIV与机体的作用是一个复杂的过程，HLA 的多态性决定了HIV感染后的不同发展过程。认清HLA的多态性与HIV 感染后不同发展进程的关系，有助于改善人群中HIV感染情况下及对HIV感染者在HIV感染早期采取有效的治疗措施，延长感染者的生命。

2 强直性脊柱炎

强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是一种多发于青壮年男性（男女比例约3：1）并以中轴关节慢性炎症为主的原因不明的自身免疫性疾病。HLA-B27与AS 的相关性是迄今为止已知的HLA与疾病的关联中最强的和最典型的，其相对危险度达87.4%。家系分析提示在HLA-B27阳性的AS患者一级亲属中，诊断 AS 的重要辅助手段。HLA-B27阳性者占31.3%，并且这些亲属患AS 的危险性高出正常家庭对照组的10.8倍 。目前己在AS患者中检测到B2701、B2702、B2703、B2704、B2705、B2707和B2710亚型，其中亚洲人AS 患者与B2705、B2704、B2707关联，白种人AS 患者与B2705、B2702相关。由此可见，HLA-B27与AS有一定的相关性。

3 系统性红斑狼疮

系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）是一种与遗传、环境、内分泌和自身免疫系统紊乱等多种因素有关的自身免疫性疾病。近年来的研究表明，遗传因素在SLE的发病中起决定性作用。HLA是迄今发现的最具多态性的遗传系统，与SLE有关的主要是HlA-Ⅱ类基因，HLA-Ⅱ类基因座在HLA-D区，包括HLA-DQ、DR、DP 3个亚区，已知HLA-DQ的多态性与SLE自身抗体的产生关系最密切。SLE自身抗体产生的前提是淋巴细胞活化，且具有HLA-DR限制性。体外实验表明，HLA-DR限制性T细胞克隆（26G11）与HLA-DR匹配的正常人B细胞培养后，可以产生大的IgM 类抗DNA自身抗体，而与活动期SLE患者HLA-DR相匹配的B细胞可以自发地产生大量的在SLE发病中起重要致病作用的IgG类抗DNA 自身抗体，而非活动期SLE患者的B细胞则产生少量的此类抗体。研究发现，SLE的CD4+/CD8+ 比值降低，并且与CD8+ T细胞（非CD4 T细胞）上HLA-DR的表达显著相关，是反映治疗效果很好指标。

4 自身免疫性糖尿病

糖尿病的发病率呈逐年上升趋势，据初步估计，我国现有近3000万糖尿病患者。目前已明确其主要的疾病易感基因位于人类组织相容性复合体的第Ⅱ类基因区中，DM1的发病和MHC的产物-人类白细胞抗原（human leucocyte antigen，HLA）有关，HLA提供了DM1约50%的遗传易感性，是DM1的主要易感性位点。近来有关HLA与1型糖尿病的研究热点主要集中在DQ上，最新发现DQ 链变异体与1型糖尿病关系更密切，DQ-57非天门冬氨酸和DQ-52精氨酸可明显增强1型糖尿病的易感性。HLA-DR基因家族包括1个DRA 和2～5个DRB基因座，其中DRB1、DRB3、DRB4和DRB5为功能基因，不同个体所携带的DRB基因座数目有差异。DR与DM1的易感性密切相关，但DR/DQ 基因型杂合危险性更高[2]。糖尿病是一种异质性的多基因遗传病，由于HLA 的多基因性及多态性，HLA 与糖尿病的相关性因种族不同而异。

综述，HLA与疾病的相关性研究已经加深了人们对疾病遗传易感性的认识，一些威胁人类生命的自身免疫性疾病如AIDS，SLE等也已经从HLA相关性研究方面取得进展。

参考文献：

免疫学与遗传学范文第5篇

【关键词】 复发性流产； 相关病因； 免疫失衡； 研究进展

New Research Progress on Recurrent Abortion Etiology/SUN Qiao-xia.//Medical Innovation of China，2013，10（35）：160-162

【Abstract】 A risk factor for recurrent miscarriage consensus including abnormal anatomical abnormalities， genetic， endocrine disease， immune factors， infection， etc， in recent years， a new risk factors known by people gradually， people of coagulopathy， male factors to research on the effects of recurrent miscarriage is more， this study summarized the research progress on the causes of current

【Key words】 Recurrent spontaneous abortion； Related to the cause； Immune imbalance； Research progress on

First-author’s address：Qinghe County Central Hospital，Qinghe 054800，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2013.35.077

复发性流产（RM）是指连续自然流产2次及2次以上者，是临床上常见的妊娠并发症。在育龄妇女中的发病率约为1%～5%[1-3]。引起RM的因素很多，解剖因素、遗传因素、内分泌失调、自身免疫性疾病、体内某些蛋白、细胞因子以及免疫失衡及等是较确定的原因[4]，最新研究证实凝血功能的改变、-透明质酸未结合率、白不成熟率、-DNA碎片率实验诊断指标的异常，与RM的发生有关[5-7]。随着现代医学的进步以及的交叉学科的发展，对RM 的发病机制影响因素不断有新的认识，以下对RM的病因学研究进展做一综述。

1 解剖因素

解剖因素是最早被发现的原因，包括各种子宫畸形、宫颈功能不全等，最常见的畸形依次为纵隔子宫、双角子宫和双子宫。子宫腔粘连综合征、子宫肌瘤也与RM有关，宫颈功能不全则主要与晚期流产有关。具体机制主要有以下几个方面：（1）单角子宫、宫腔粘连等原因造成的子宫宫腔空间狭小，常见到有妊娠后随着宫腔压力逐步增大，易发生流产；（2）血供不足，大部分发育异常及宫腔粘连的子宫血供不足及子宫内膜发育不良，尤其在妊娠后血供更加不足，子宫供血不良造成妊娠后蜕膜形成不良，进而影响胎儿发育成长而导致流产；（3）宫颈功能障碍，发育异常的子宫大多同时伴有宫颈功能障碍，极易发生中孕期反复流产。但存在子宫畸形的，统计显示50%能实现足月妊娠，并通过自然分娩或剖宫产术得到顺利生产，因此子宫畸形的妇女慎重手术治疗。

2 染色体异常

反复自然流产患者中胚胎染色体异常是常见原因，其可能来源于三个方面。

2.1 父母来源即流产夫妇的染色体异常 （1）来源于父母的染色体异常最常见的是数量及结构异常。包括染色体三体、X单体、三倍体的数量异常，数量异常中染色体三体最常见。染色体易位、部分缺失、重叠、断裂、倒置及嵌合是染色体结构异常的核型表现，最常见的染色体结构异常为染色体易位[8-11]。夫妇任何一方的染色体异常，都可使生殖细胞在减数分裂过程中产生不平衡配子使下一代的遗传物质发生改变，致使胎儿染色体组合为各种异常核型而流产。（2）多数学者研究发现流产夫妇染色体多态性如大Y和小Y、D-G组随体变异、次缢痕增长等与自然流产关系密切[12-14]，染色体多态性可能会使生殖细胞在减数分裂过程中产生不平衡配子影响下一代，因样本量少，临床有争议，有待于学者们的进一步研究。（3）单个细胞结构畸变夫妇的染色体比正常人不稳定，单个细胞结构畸变并可发生在生殖细胞中影响下一代[15-18]。

2.2 胚胎来源染色体异常 胚胎在配子形成中或受精卵分裂过程中染色体突变，致使胚胎染色体异常，不能正常发育，最终导致早期胚胎死亡或流产。

2.3 其他遗传因素 主要包括：遗传印记异常、单亲二倍体（UPD）、偏斜X-染色体失活及研究证实的单个基因突变、部分DN段缺失；a-glokin基因缺失为基因丢失和流产关系的典型的实例，有学者研究表明：该基因丢失和胚胎水肿及死亡有关。

3 内分泌因素

内分泌因素在RM病因中表现复杂，主要结局为黄体功能不全，黄体功能不足时，孕激素产生或利用障碍，致子宫内膜发育不良，不能为胎盘形成提供成熟的内膜层而影响胚胎发育，妊娠不能维持从而引起流产，内分泌因素占RM的23%～67%[19]。例如多囊卵巢综合症因内分泌水平不平衡而影响丘脑-垂体-卵巢轴的功能，多囊卵巢患者黄体生成素（LH）相对于卵泡刺激素（FSH）呈较高水平，月经周期的卵泡中期，低水平的FSH使卵泡成熟不充分，致使排卵后黄体不能正常发育而产生黄体缺陷的结局，妊娠后导致妊娠黄体功能不足；同样高泌乳素血症、子宫内膜异位症、血糖异常、甲状腺功能异常等均可影响性腺轴而导致黄体功能不足；子宫内膜异位症患者体内存在前列腺素异常合成、代谢，研究显示前列腺素在子宫内膜含量增加，同时腺腔液中前列腺素较正常人群亦增加，子宫内膜或腺腔液中异常的前列腺素影响孕卵早起植入及胚胎正常发育；高泌乳素血症造成卵泡发育及成熟障碍的机制是通过负反馈抑制下丘脑合成和释放促性腺激素，并可能干扰卵子受精和胚胎正常发育；糖尿病患者导致血管病变，子宫血运不良、胚胎发育受阻；甲状腺激素可与FSH协同作用，刺激卵巢颗粒细胞分泌孕酮，甲状腺激素不足或亢进则可导致流产[20]。妊娠期甲状腺激素分泌过多，会抑制垂体分泌促性腺激素，影响三羧酸循环的氧化磷酸化过程，使ATP储存不足，易发生胎盘功能低下，导致流产[21]。

4 免疫因素

母体对种植胚胎的适应性免疫反应是胎儿-胎盘单元建立的关键步骤。免疫因素导致的RM是临床工作者关注较多的病因之一，免疫因素所致的RM临床上分为两种，自身免疫排斥和同种免疫排斥。

4.1 自身免疫排斥 自身免疫性疾病与RM有一定的关系：主要与抗磷脂综合征、系统性红斑狼疮和干燥综合征等相关的抗心磷脂抗体、抗核抗体有关。其发生机制可能是APA与血管内皮的磷脂-蛋白结合后，抑制蛋白C（PC）在内皮细胞和血小板表面活化，导致PC抗凝功能的缺陷，同时损伤血管内皮细胞，使前列环素（PGI）的合成减少，损伤的血管内皮细胞促使血小板发生黏附及聚集，血栓素A2（TXA2）释放，使PGI2/TXA2比例失衡，血管反应性收缩，最终血栓形成，胎盘、蜕膜血管大量血栓产生影响胚胎供血从而导致妊娠丢失。桥本甲状腺炎患者，甲状腺的球蛋白抗体、过氧化酶抗体血清中升高，甲状腺自身抗体亦升高，妊娠时抗甲状腺各种抗体对胎盘反应性增高，导致胎盘功能降低，流产风险增加。

4.2 同种免疫型 同种免疫是因为母-胎界面的免疫耐受机制发生异常，胚胎受到母体免疫应答的攻击而使胚胎遭受排斥导致。近年免疫细胞及其细胞因子的研究成为国内外焦点。

4.2.1 免疫职能细胞 免疫职能细胞的改变导致RM，免疫职能细胞包括自然杀伤细胞（NK）、调节性T细胞（Treg）、巨噬细胞。NK可分为外周血自然杀伤细胞（PBNK）和子宫自然杀伤细胞（uNK），PBNK能分泌少量有较高的细胞毒活性细胞因子，这些有毒性的细胞因子随血循环至身体组织产生毒性作用。研究显示，RM患者接受免疫治疗获活胎组和治疗未成功组比较，获活胎组PBNK细胞活性低，说明RM患者PBNK低活性与成功妊娠结局相关；同样uNK细胞具有分泌功能，粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、肿瘤坏死因子-γ（TNF-γ）、干扰素-γ（IFN-γ）、白细胞抑制因子（LIF）等与uNK细胞有关，uNK能参与滋养细胞的直接溶解和破坏。

4.2.2 Treg的作用 Treg的功能特性是免疫抑制作用，能抑制CD4+、CD25-、CD8+的活化及增殖，同时能抑制NK细胞的增殖和有毒性细胞因子的分泌，有学者研究在卵泡期[21-22]，Treg数量和功能的下降与RM的有关，在RM患者体内Treg数量和功能明显低于正常妊娠妇女，体内Treg的水平下降减弱了母体的免疫抑制作用，使胚胎遭受CD4+、CD25-、CD8+细胞、巨嗜细胞及各种细胞因子的免疫攻击而引起流产；细胞辅助T细胞（Th）因子可分为Th1、Th2两个亚群，Th1细胞主要分泌白细胞介素2（IL-2）、IFN-γ等，介导细胞免疫应答；Th2细胞主要分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-13等细胞因子，功能为辅助B细胞增殖、分化，介导体液免疫应答。在正常妊娠条件下，Th1/Th2表现为一种动态平衡，所产生的因子也主要作用为有利于妊娠抗炎作用。有研究显示，当Th1/Th2比例失衡，比值变化向Th1偏离时，Th1增强吞噬细胞介导的免疫反映，活化巨噬细胞，增强其杀伤已被吞噬能力，可能对胎盘滋养细胞及胎儿造成损伤，导致RM的发生。

5 感染因素

子宫内膜感染导致孕卵不能着床或引起配子染色体畸变而致流产，病原体感染后，可从几个方面引起流产，病原体直接感染胎儿胎盘单位，导致绒毛膜炎症、变性、水肿，功能降低，母儿间物质交换障碍，胎儿缺乏氧和营养物质，同时绒毛产生绒毛膜促性腺激素减少、内源性孕酮水平降低，而导致流产。病原微生物诱感染导致慢性子宫内膜炎，子宫内膜大量淋巴细胞和巨噬细胞浸润，释放免疫活性物质、炎性介质及前列腺素，这些有毒的细胞因子、炎性介质可干扰胚胎的着床或影响胚胎的正常发育；病原微生物与胎盘表面有共同抗原表型，而发生交叉免疫反应，损伤胎盘，而致胎儿死亡。形成共识的病原体有弓形虫、病毒感染（巨细胞病毒、风疹病毒、单纯疱疹病毒、麻疹病毒、人微小病毒、人免疫缺陷病毒、克萨奇病毒）、沙眼衣原体、人支原体、梅毒螺旋体、单核细胞增多性李斯特氏菌等[23]。

6 凝血因素

近年来国内外研究认为习惯性流产的妇女具有血栓形成倾向，这种因持续高血凝状态而导致的血栓形成倾向称为易栓症，也称血栓前状态，易栓症的发病因素有遗传性和获得性。

6.1 遗传性易栓症 包括凝血因子Ⅴ突变、凝血酶原与纤维蛋白原缺陷和抗凝成分如抗凝血酶、蛋白C与蛋白S缺陷两大类。（1）凝血因子Ⅴ突变使活化的蛋白C失去凝血因子Ⅴ第506位精氨酸灭活位点，使其不能有效水解和灭活FⅤa，使得凝血酶生成增多，且凝血因子Ⅴ对FⅧa的协同灭活作用减弱或消失。引起的蛋白C抵抗导致血液高凝状态，母体胎盘界面血流紊乱，易于形成微血栓，导致胎盘缺血梗死，使胎儿供血不足，增加了自发流产的危险性。有研究表明凝血因子Ⅴ突变携带者中约41%的胎盘梗死面积>10%，而一般人群只有3%～4%[24]；（2）凝血酶原基因突变，PT基因的3ˊ末端翻译区的20 210位点的一个核苷酸C-A突变与血浆中PT含量增高有关，并可使静脉血栓栓塞风险增高2～4倍[25]；（3）抗凝血酶缺陷，抗凝血酶是血浆的丝氨酸蛋白酶抑制物，可抑制凝血酶外，还抑制Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa等多个因子。抗凝血酶缺陷症在正常人群中仅0.07%的发病率，而在静脉血栓患者中为1%。研究显示抗凝血酶缺陷症的妊娠妇女胚胎丢失率为28%～30%，正常对照组仅为11%～23%，胚胎丢失的风险增高近2倍，死胎的风险性增加5倍[26]；（4）蛋白C和蛋白S缺陷，研究发现，PC、PS及PT缺陷较使妊娠丢失危险性增加了2倍。

6.2 获得性易栓症 获得性易栓症的典型是抗磷脂抗体综合征（APS），APS患者体内的抗凝脂抗体（APA）与磷脂-蛋白结合后，抑制了蛋白C在内皮细胞和血小板表面活化，导致蛋白C抗凝功能的缺陷，促进血栓形成。抗磷脂抗体相关因素的血栓形成在诱发RM中起着重要作用[27]。

迄今为止，医学领域尚未对易栓症的筛查及治疗形成统一的指南及标准，临床上实际实施筛查和治疗，均取决于医务人员个人对易栓症的认识基础及对流产风险的具体评估而实施。

7 男方因素

有研究显示，正常情况下，与精核DNA结合的碱性蛋白（白）是DNA的保护结构，受精前基因在白特殊保护下，紧密浓集，无任何DNA转录作用。核携带的父方遗传基因必须在受精后才开始表达，当白不成熟时，不能有效地保护基因，引起遗传基因不稳定，胚胎发育异常，造成夭折或流产[6]；除此之外，细胞凋亡也有一定的作用，细胞凋亡属机体生理机制，是保证多细胞生物个体正常发育成熟和维持正常生理过程所必需的。凋亡机制的调节失衡、细胞凋亡加速是许多疾病的根源。研究证明不育男性中已经启动凋亡的自然受精或在特定条件下，如通过体外受精，尤其是单卵胞浆内注射受孕，有可能将受损害的基因组带入卵中，引起不良的妊娠结局[28-31]。

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