维生素ad范文第1篇

鱼肝油

顾名思义，是从海洋鱼类肝脏提取的油，多为黄橙色带鱼腥味，所以名称上常有鳕鱼、鲨鱼等字样。通常被加工成胶囊、滴剂，个别是固体片剂。其实形式无所谓，关键还是看含量。

鱼肝油的主要作用在于所含的维生素A和维生素D。维生素A功能常见有两个：一是组成视觉细胞，维持正常视力的必需元素，缺乏维生素A就可能患夜盲症、视力下降。另一个更重要的作用是维护黏膜、皮肤的健康，促进免疫球蛋白合成，也就是保护黏膜和皮肤，增强抵抗力。如果缺乏，就容易患皮肤干燥、角化，特别容易感冒、腹泻。

维生素D主要是促进对钙磷的吸收，以及骨骼钙化和牙齿生长。如果缺乏，婴幼儿容易患上维生素D缺乏性佝偻病，年长儿和成人则容易患上骨质疏松、骨骼软化。

家长给孩子补充鱼肝油时，也要看其中维生素A和D的比例，根据每日建议量，0～3岁的维生素D一般每天400到800国际单位，维生素A则是其3倍剂量。

那鱼油和鱼肝油是一样的吗？答案是完全不同。鱼油主要成分是DHA（二十二碳六烯酸）、EPA（二十碳五烯酸）。DHA是大脑和视网膜中脂质的主要成分，所以才有吃了聪明、明目的说法。建议儿童DHA每天摄入量是100mg（毫克）。我们都说吃鱼聪明，其实就是DHA的作用，要达到那个效果，每天得吃10斤海鱼。EPA主要是帮助降低胆固醇和甘油三酯，不是儿童需要补充的重点。另外还有专门的DHA，来源有鱼油、藻类，差别不大，主要看含量。在购买DHA时，家长要注意，个别不良厂家把洋文的鱼油、DHA标签改成中文，冒充鱼肝油。

维生素AD

这个最多见于药厂生产的各种制剂。根据中国营养学会的推荐，婴幼儿维生素AD的摄入量比为3：1。0～3岁的宝宝应该每天坚持补充维生素AD。对于维生素AD的补充剂量，应该按照每日常规推荐剂量进行补充，维生素D一般每天400到800国际单位是安全、有效的，维生素A则是其3倍剂量，都是补充的安全范围。有人说维生素AD吃了中毒，其实并非如此，只要按照正常剂量补充就可以。

维生素D3

维生素D是类固醇类衍生物（胆固醇熟悉吧？它们就是胆固醇转变过来的），其中以D2、D3最重要。维生素D2（麦角钙化醇）主要来自植物，作用较弱；维生素D3（胆钙化醇）作用更强。还要一种来源是阳光维生素，它是最重要的皮肤合成。我们身体表皮下面有一种物质叫7-脱氢胆固醇，在波长290～315nm的紫外线照射下，进行类似于植物的光合作用，形成维生素D，再在肝脏、肾脏进行2次羟化，变成有活性的维生素D。

医师建议，3岁以内婴幼儿每天需要400国际单位维生素D3，早产儿前3个月则需要800国际单位。

如何补充维生素D

问：母乳喂养的孩子需不需补充维生素D？

答：要补，每天400国际单位。问：吃奶粉的孩子需不需补充维生素D？答：如果每天吃奶量总量达到1000毫升，就不需要了。

维生素ad范文第2篇

关键词：毛细支气管炎；维生素AD滴剂；气管炎菌苗片

毛细支气管炎是气管、支气管及其周围组织的慢性非特异性炎症，是婴幼儿呼吸道感染中常见的一种疾病，是以毛细支气管为主的下呼吸道感染，该病只发生于两岁以下的婴幼儿，多发于1-6个月的婴幼儿。该病的临床症状是发热、气促、咳嗽、流涕等，听诊肺部会有明显的哕音和哮音，病情严重者还可见“三凹征”。目前，临床上在治疗毛细支气管炎没有特殊有效的办法，只能对症治疗，如对患儿实施支气管扩张剂治疗、糖皮质激素治疗、抗病毒治疗以及咳嗽治疗等，有研究表明维生素AD滴剂联合气管炎菌苗片治疗毛细支气管炎，有非常好的治疗效果。

1.资料与方法

1.1一般资料 选取2014年3月-2016年3月本院收治的毛细支气管炎患儿82例，所选患儿均有发热、气促、咳嗽、流涕症状，体格检查患儿呼吸浅而快，伴有三凹征，对患儿双肺听诊，发现有哕音和哮音，对患儿进行x线检查，发现支气管周围有炎症现象，表现为点片状阴影或肺纹理增强，由此可见患儿有不同程度的肺气肿或肺不张。将所有患儿随机分为两组，观察组和对照组患儿各41例。对照组的患儿的年龄为3～18个月，平均年龄为（6.4±2.8）岁，病程为3-6 d，观察组患儿的年龄为3-19个月，平均年龄为（6.8±2.1）岁，病程为2-6 d，观察组和对照组在一般资料等方面没有统计学意义（P>0.05），有可比性。人选标准：①所选患儿均是在1-6 d内入院就诊的；②患儿的临床症状均符合毛细支气管炎的诊断标准；③所选患儿的家属均签署知情同意书。排除标准：患儿有先天性心脏病、支气管异物、先天性支气管发育异常、呼吸衰竭等并发症。

1.2方法 两组患儿在入院之后，均先给予常规治疗，采用布地奈德混悬液、沙丁胺醇雾化吸入，给予患儿抗病毒感染治疗，使用喜炎平注射液，对患儿有发热、咳嗽的给予对症治疗，对照组患儿采取气管炎菌苗片治疗，给予患儿气管炎菌苗片口服，对于6个月～1岁的患儿，口服1/3片/次，3次/d，对于>1岁的患儿，1/2片/次，3次/d。观察组患儿采取维生素AD滴剂联合气管炎菌苗片治疗，对于1岁的患儿，给予维生素AD滴剂2000 U/次，1次，d，观察组患儿的气管炎菌苗片剂量与对照组的一样。

1.3观察指标 两组患儿经过治疗后对两组患儿的临床症状、肺部体征消失时间、以及心率和呼吸恢复时间进行观察记录。

1.4评价指标 本次所采用的评价指标标准参照《褚福棠实用儿科学》（第七版），显效：患儿在经过治疗5 d后，其发热、气促、咳嗽等症状消失，患儿的呼吸、心率恢复正常，肺部的哕音和哮音消失；有效：患儿在经过治疗5 d后，其发热、气促、咳嗽等症状减轻，患儿的呼吸、心率有所改善，肺部的哕音和哮音减小；无效：患儿在经过治疗5 d后，其发热、气促、咳嗽等症状没有改善，患儿的呼吸、心率没有好转，肺部的哕音和哮音没有变化。

1.5统计学方法 采用统计软件SPSS 16.0分析，计数资料取率（%），计量资料取平均值±标准差（x±s），M问率对比取x2检验（或T检验），P

2.结果

2.1对两组患儿治疗后的临床症状比较 两组患儿在进行治疗后，观察组的临床症状消失时间较对照组临床症状消失时间短，具有明显差异，P

2.2两组患儿的综合疗效比较 两组患儿在进行治疗后，观察组的总有效率明显高于对照组，具有明显差异，P

3.讨论

毛细支气管炎是气管、支气管及其周围组织的慢性非特异性炎症，是婴幼儿呼吸道感染中常见的一种疾病，该病的主要病变部位是肺部细小支气管，通常是由于病毒性感染引起的，其主要感染病毒是合胞病毒，有合胞病毒引起幼儿患毛细支气管炎的比例高达80%，其次是副流感病毒、流感病毒、腺病毒等，少数患儿的毛细支气管炎是由肺炎支原体、流感嗜血杆菌引起，也有患儿是由于病毒、支原体和细菌混合感染的，目前在临床上，还没有有效的毛细支气管炎治疗方法，只是根据患儿的临床症状进行对症治疗，再加以支气管扩张剂治疗、糖皮质激素治疗、抗病毒治疗等。

本文主要是维生素AD滴剂联合气管炎菌苗片治疗毛细支气管炎的临床分析，维生素AD滴剂是有维生素A和维生素D组成的，这两种物质是人体生长发育所必须的物质，对婴幼儿的发育、上皮组织的完整性、视力、骨骼、牙齿等的生长发育有非常重要的作用，维生素A能保持上皮组织的完整性、能增强人体呼吸道、消化道的抗感染能力，对促进各器官的生长发育有着非常好的作用，维生素D可以促进胃肠道对钙、磷的吸收运转能力，能够促进骨钙化，对于骨细胞功能的成熟和骨样组织的成熟有着非常好的促进作用，能够增加钙、磷在肾近曲小管的重吸收，维持血液中的钙、磷浓度。气管炎菌苗片是由三种微生物培养制成的，分别是白色葡萄球菌、枯草杆菌以及卡它球菌，这三种组成成分对病毒有着非常强的杀伤力，能增强人体抵抗力。

维生素ad范文第3篇

2008年由中华医学会皮肤性病学分会免疫学组和儿科的26位专家共同讨论制定的“中国特应性皮炎诊断和治疗指南”发表于《中华皮肤科杂志》，成为国内皮肤科医生诊治特应性皮炎的重要参考。该指南从病因和发病机制、临床表现、诊断标准和治疗4个方面对特应性皮炎进行了阐述，提出特应性皮炎（Atopic dermatitis，AD）是一种慢性、复发性、瘙痒性和炎症性皮肤病，在一定遗传背景和（或）环境因素作用下，造成机体皮肤屏障功能障碍或直接引起机体的免疫反应失调而导致变应性或非变应性炎症反应。

根据有无合并全身过敏性疾病AD分为单纯型和混合型；单纯型又可根据变应原特异性IgE和外周血IgE水平分为内源型和外源型；指南同时推荐了Williams标准作为AD的诊断标准，并将AD的治疗从基础治疗、药物治疗和物理治疗三方面进行了叙述。

2012年，由德国、法国等11个国家皮肤科和变态反应科专家共同撰写的《特应性湿疹（或特应性皮炎）治疗指南》发表于JEADV，为皮肤科、儿科以及所有涉及AD治疗和护理的从业人员提供了重要依据。指南没有对AD的发病机制、临床表现和诊断展开讨论，只是将AD发病机制的特点总结为遗传因素的巨大影响、炎症初期Th2型免疫应答和IgE升高、皮肤屏障功能缺陷、病原微生物异常定植以及自主神经系统失衡和生理心理影响，指南着重对AD的治疗进行了详述。

欧洲的指南将AD定义为一种慢性或慢性复发性、瘙痒的炎症性皮肤病，通常发生在有特应性疾病史（支气管哮喘和/或过敏性鼻炎等）的家族中，并特别指出了特应性湿疹的概念包含了特应性皮炎、湿疹、内源性湿疹以及德语国家所说的神经性皮炎。因此，从对AD的认识上可以看出，国内和欧洲国家之间还是存在着较大的差异，并且对于AD的治疗也是同样情况。

本文将比较中国和欧洲特应性皮炎治疗指南的共同之处和差异，为临床治疗AD提供新线索。

AD基础治疗

皮肤清洁

中外指南对AD患者是否需要沐浴都给出了肯定的答案：中国指南提出急性期应每日温水沐浴1～2次，慢性期每日沐浴1次，以去除痂皮和残留药物；欧洲指南则对如何沐浴给出了具体的要求，指出使用的清洁剂可含有或不含有抗菌成分，清洁皮肤后迅速冲洗，盆浴更佳，水温控制在27～30°C，时间5分钟，最后2分钟可加用沐浴油以防止表皮脱水。此外，欧洲指南还指出盆浴中可加入次氯酸钠来抑制细菌活性，并能缓解AD引起的瘙痒。

恢复皮肤屏障功能和润肤剂治疗

中外指南都再次肯定了皮肤保湿治疗的重要性，提出纠正皮肤干燥、恢复皮肤屏障功能是AD治疗的关键措施，尤其是在维持期，是治疗的主要手段。指南提出润肤剂的使用要足量和多次，每日至少两次，盆浴或淋浴后皮肤仍湿润时外用效果更佳。

欧洲指南还进一步强调了无论是霜剂还是软膏制剂每周的最低用量为250 g，冬季可选择含油脂成分更多的润肤剂，并特别提出在选择润肤剂时要注意成分和可能的不良反应，如含有花生或燕麦成分的润肤剂可增加部分患者的致敏风险，此外，需要注意的是单独使用润肤剂而无有效的抗炎治疗将显著增加发生播散性细菌和病毒感染的风险。

避免、回避诱发和加重因素

中外指南都提到了诱发因素的回避，包括食物、气源性变应原和其他非特异性刺激物等，应尽量穿棉质衣物、保持环境温度适宜、避免过度使用肥皂等刺激物以及保持生活环境清洁等。

除了上述因素以外，欧洲指南对诱发因素的回避还提出了一些新的建议。

空气污染物如室内的烟雾或挥发性有机化合物如甲醛，以及室外的交通尾气都会对皮肤屏障功能造成破坏，增加学龄前儿童罹患AD的风险。

春夏季节使用床罩，可降低室内户尘螨及其变应原的数量，可能会改善AD的症状。

接触动物可加重AD的皮损，特别是猫皮屑。

AD患者应根据斑贴试验的结果回避相关过敏原，避免从事可能造成皮肤损伤或接触强致敏物的工作，并特别强调了特异性过敏原的回避要采取个体化原则。

此外，欧洲指南还对食物干预在AD治疗中的作用展开了详细讨论，提出牛奶、鸡蛋、小麦、大豆、坚果和花生在婴儿期与湿疹以及湿疹加剧关系最为密切；而在较大的儿童、青少年和成人，花粉相关食物的过敏更需注意。指南只建议中、重度AD患者通过口服食物激发试验明确引起临床上速发或迟发反应的食物后，再进行有目的的食物回避。

外用药物治疗

糖皮质激素

中外指南再次强调了外用糖皮质激素是治疗AD的一线抗炎药物，尤其是在急性期，并明确了有效外用治疗必须遵循的三大原则，即足够强度、足够剂量和正确的使用方法。

中国指南特别提出应局部间断外用糖皮质激素，并配合润肤剂共同治疗，糖皮质激素的选择要根据患者年龄、皮损部位和病情程度，面颈部和皮肤皱褶处避免使用强效含氟制剂，儿童则要慎用强效外用激素。

欧洲指南则更细化了外用糖皮质激素的方法和注意事项，包括：（1）外用糖皮质激素应用在湿润的皮肤上，尤其是软膏剂，霜剂、润肤剂应在外用药物前15分钟涂抹，乳膏剂的润肤剂则在外用药物后15分钟涂抹；（2）外用糖皮质激素在AD患者瘙痒消失前不要减量，减量要循序渐进，每周使用2次丙酸氟替卡松可显著减少湿疹复发的风险；（3）长期使用润肤剂结合早期使用抗炎治疗，可预防AD的严重发作，从而减少皮质激素用量和避免皮质激素的相关副作用。

外用钙调磷酸酶抑制剂

中国指南肯定了外用钙调磷酸酶抑制剂对AD的疗效，并推荐使用于面颈部和其他皮肤娇嫩部位。欧洲指南则强调了其在AD治疗中的地位，即AD的二线治疗药物，主要针对外用糖皮质激素无效或有外用糖皮质激素反指征的患者（年龄在2岁以上，更适用于皮肤娇嫩部位）并且可长期使用；每周使用两次他克莫司，可减少复发次数和改善生活质量，但用药期间应采取有效的防晒措施。此外，欧洲指南就外用糖皮质激素和外用钙调磷酸酶抑制剂联合使用是否能有效治疗AD给出了否定的答案。

外用抗生素

金黄色葡萄球菌、酵母菌、皮肤癣菌或链球菌感染都是AD的诱发因素。中国指南对于外用抗生素治疗AD给出的意见为：在使用糖皮质激素的同时，对于渗出性皮损，早期使用抗生素可有利于病情的控制，但应避免长期使用。

欧洲指南没有对外用抗生素展开讨论，但指出外用糖皮质激素或钙调磷酸酶抑制剂能减少AD金黄色葡萄球菌的定植率，而长期外用抗生素则可能导致耐药性和过敏的发生。

外用抗瘙痒治疗

瘙痒是AD最重要的临床特征，严重影响患者的生活质量，如何缓解瘙痒是临床医生面对的棘手问题。中国指南指出5%多塞平乳膏或非甾体抗炎药可有效减轻瘙痒，可与外用糖皮质激素或钙调磷酸酶抑制剂交替使用。

欧洲指南给出的意见则不尽相同，认为虽然前期研究表明外用局部物（如苯佐卡因、利多卡因以及丙胺卡因、大麻素受体拮抗剂、辣椒碱、外用多塞平和外用肥大细胞稳定剂等）可不同程度地减轻或缓解AD的瘙痒，但并不推荐常规使用这类药物，仍需更多的临床对照研究支持，而外用抗组胺药物对瘙痒无效。

系统治疗

抗组胺药物

抗组胺药物能否缓解瘙痒，治疗AD，始终是临床医生的一大困惑。中国指南没有对抗组胺药物的作用展开讨论，只是提出可根据病情和患者状况选择第一代或第二代的抗组胺药物。

相反，欧洲指南则在这一问题上给出了明确的意见，即第一代具有镇静作用的抗组胺药在AD急性发作期间能改善睡眠，第二代的非镇静性抗组胺药物不能或仅轻微缓解AD引起的瘙痒，其在AD治疗中最大的优势是能缓解合并的过敏症状如过敏性哮喘、鼻结合膜炎、皮肤划痕症和荨麻疹。

抗微生物治疗

中外指南都肯定了系统性抗生素治疗对于重症AD特别是有渗出的患者有一定疗效，而对于没有明显继发感染征象的AD皮损无效。中国指南还指出系统性抗生素治疗的疗程通常在7～10天，切忌滥用。

除了金黄色葡萄球菌，欧洲指南还讨论了AD患者伴发真菌感染或病毒感染时的处理原则，指出如皮疹表现为“头和颈部”异型时往往伴有马拉色菌感染，可考虑给予抗真菌治疗；AD患者易发生病毒感染如湿疹性软疣和湿疹性疱疹，一旦诊断应立刻给予系统性抗病毒治疗（如应用阿昔洛韦），并特别强调了重症未治疗的AD、血清IgE水平升高和AD早期发病是湿疹性疱疹的危险因素，而外用糖皮质激素则不是发病的危险因素。

口服糖皮质激素

中外指南都肯定了系统性糖皮质激素能迅速有效地控制AD症状，但指出停药导致的“反跳”等副作用也同样显著，因此，原则上尽可能不用或少用，尤其是儿童更要慎重和反复评估。

欧洲指南更明确指出在AD治疗中，系统性糖皮质激素引起的不良反应显著高于其产生的疗效，对于极个别成人重症患者，可使用不超过1周的短期治疗。

系统性免疫抑制

对于常规疗法不能控制的重症AD，可考虑采用免疫抑制剂治疗。中国指南没有对免疫抑制剂的选择和作用展开讨论，仅提到可酌情选用环孢素A、硫唑嘌呤和吗替麦考酚酯，儿童应慎用。

欧洲指南则就免疫抑制剂的使用，展开了大篇幅的讨论，并指出以下建议。1 （1）环孢菌素可用于成人慢性和重度AD，推荐的起始剂量为2.5～3.5 mg/（kg・d），最大剂量为5 mg/（kg・d），分两次，根据疗效每两周以0.5～1.0 mg/（kg・d）的速度减量，治疗期间无需监测谷值血药浓度；（2）环孢菌素可引起肾脏结构及器质性损害，因此，治疗期间要监测血压及肾功能；（3）环孢菌素治疗儿童和青少年的难治性或重症AD已超出药物适应证范围；（4）不推荐同时应用环孢菌素与光疗，可能增加皮肤恶性肿瘤的发生；（5）儿童在疫苗接种前2周及接种后4～6周应停用环孢菌素。

2 硫唑嘌呤可用于环孢菌素治疗无效或有环孢菌素禁忌证的AD患者，治疗前测定巯嘌呤甲基转移酶水平，并通过调整剂量减少骨髓毒性，治疗期间监测白细胞计数和肝酶指标，推荐剂量为1～3 mg/（kg・d）；目前没有硫唑嘌呤治疗儿童和青少年AD的前瞻性研究资料。

3 霉酚酸酯（MMF）治疗成人AD已超出适应证范围，主要适用于环孢菌素治疗无效或有环孢菌素禁忌证的AD患者，最高剂量为2 g/d，不良反应主要累及胃肠道，出现在治疗起始阶段，白细胞减少或血小板减少也可见到；目前没有MMF治疗儿童或青少年AD的临床试验。

4 氨甲喋呤（MTX）可用于环孢菌素治疗无效或有环孢菌素禁忌证的AD患者，主要的不良反应为肝脏毒性和致畸性，目前尚无MTX治疗儿童或青少年AD的临床资料。

γ-干扰素

对于γ-干扰素的作用，中国指南的意见是治疗AD可能有效，但需要长期维持治疗。而欧洲指南的意见十分明确，认为γ-干扰素对重症AD疗效一般，且不良反应包括头痛、肌肉酸痛和发热等发生率高，因此不推荐使用。

生物制剂

生物制剂是治疗炎症性皮肤病的热点之一，尤其是在治疗银屑病和AD方面。中国指南没有对生物制剂的应用给出意见，而欧洲指南则回顾和总结了已在临床上应用过的生物制剂的种类和疗效，并明确提出对于外用和系统性治疗均无效的重症和顽固性AD患者，可以考虑使用生物制剂，如抗IgE抗体Omalizumab、抑制B细胞增殖的抗CD20抗体Rituximab或抑制共刺激和诱导T细胞凋亡的淋巴细胞功能蛋白（LFA）-3（CD58）和IgG融合蛋白Alefacept。

变应原特异性免疫治疗（ASIT）

变应原特异性免疫治疗即所谓的“脱敏治疗”是否能有效改善AD的病情是许多临床医生和患者都关心的问题，中国指南没有就这一问题提出意见。相反，欧洲指南总结了近二三十年的临床研究资料，并明确指出对于有选择性的高度敏感的AD患者ASIT治疗有效，尤其是尘螨变应原的免疫治疗；AD合并呼吸系统过敏性疾病包括过敏性鼻结合膜炎和轻度支气管哮喘可应用ASIT。

紫外线光疗

中外指南都明确指出紫外线光疗能有效治疗AD，且以窄波UVB（NB-UVB）和UVA1疗效更佳，需要注意的是治疗后应使用润肤剂，并且12岁以下的儿童患者应避免使用。

欧洲指南特别强调了光疗是AD的二线治疗，主要用于成人，并且光疗不能用于AD的急性期，主要用于治疗慢性、瘙痒性和肥厚皮损；窄波UVB与中等剂量UVA1疗效相当，主要用于中度的慢性AD；而高剂量UVA1适用于重度AD，PUVA治疗重度AD的短期及长期疗效均优于中等剂量UVA1。

此外，欧洲指南也同时指出了紫外线光疗对于头皮和皮肤皱褶处的皮损无效，并且长期治疗可能引起皮肤肿瘤的发生和皮肤老化。在光疗起始阶段外用糖皮质激素和润肤剂可以减少疾病发作，但外用的免疫抑制剂如他克莫司和吡美莫司则要避免使用。

其他治疗

中国指南中提到了可根据临床症状和体征给予中医中药治疗，辨证施治，而欧洲指南则认为中医中药治疗没有充分的临床证据，故不推荐使用。此外，近年来在欧美国家应用一些广泛的疗法，包括添加必需脂肪酸、植物疗法、针灸、自体血疗法、生物共振、顺势疗法、按摩/芳香疗法、盐浴、添加维生素和矿物质以及外用维生素B12等，欧洲指南也详细总结了相关的文献，并提出除维生素E和维生素D对AD治疗有效，其他疗法都不推荐使用。

维生素ad范文第4篇

关键词：阿尔茨海默病（AD）；氧化应激；p-淀粉样蛋白（Ap）；tau蛋白；信号转导

中图分类号：R749.16 文献标识码：A 文章编号：1007-7847（2015）03-0265-11

阿尔茨海默病（Alzheimer disease.AD）是一种多病因神经系统退行性疾病。临床上以记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征。阿尔茨海默病（AD）的致病过程是一个多因素、多机制、渐进性的复杂过程，其发生与多种基因突变和遗传相关，如淀粉前体蛋白（amyloid pre-cursor protein， APP），早老素蛋白 （PSEN1和PSEN2）和载脂蛋白E ε4（APOE ε4）。病理学上，阿尔茨海默病（AD）表现为来源于APP生成的β-淀粉样蛋白（β-Amyloid，Aβ）聚集沉积引起的老年斑（senile plaque，SP），聚集的磷酸化微管稳定蛋白质（tau）引起的细胞内神经原纤维缠结fneurofibril-lary tangle，NFT）。

氧化应激（oxidative stress）是指体内的自由基或其他产物超过机体抗氧化能力的一种病理状态，由于体内氧化还原的平衡失调，从而产生过多的活性氧（ROS）和活性氮（RNS），在金属离子的作用下发生Fenton反应，形成羟基自由基f。OH）。小脑颗粒细胞、大脑皮质神经元和星形胶质细胞等多种细胞在病理条件下，可以产生过量的一氧化氮（NO），NO与超氧阴离子反应生成活性更强的过氧亚硝基（ONOO-）及.OH，进而使得机体面临着潜在损伤。

氧化应激反应的特征表现在ROS和RNS的产生和抗氧化防御的不平衡，强有力的证据表明ROS和RNS的增加引起的氧化应激和许多抗氧化防御酶功能丧失和阿尔茨海默病（AD）有着重要关系。Aβ和金属离子动态平衡紊乱等因素诱导产生的氧化应激是阿尔茨海默病（AD）形成的关键因素。重点综述了阿尔茨海默病（AD）中的生物大分子氧化；Aβ和金属离子动态平衡紊乱诱导氧化应激与阿尔茨海默病（AD）的关系；同时介绍了阿尔茨海默病（AD）中氧化应激相关的信号转导。旨在今后对阿尔茨海默病（AD）的研究及预防和治疗有所帮助。

1 氧化应激与阿尔茨海默病（AD）

1.1生物大分子氧化与阿尔茨海默病（AD）

除了淀粉斑病理症状和脑部神经原纤维缠结外，越来越多的证据表明AD患者中氧化还原状态发生改变。阿尔茨海默病（AD）中氧化应激表现为氧化蛋白、晚期糖基化终产物、脂质过氧化反应终产物、有毒物质形成f过氧化物、醇、醛、游离羰基合物、酮类和胆甾烯酮）以及核和线粒体中的核酸氧化修饰[1]。

1.1.1 脂质氧化

ROS与不饱和脂肪酸结合形成脂质过氧化物（lipid peroxide，LPO），再通过非酶解作用产生强毒性的氧化应激标志物4-HNE （4-hydroxy-2，3-nonenal）。AD患者的NFT中存在大量4-HNE，4-HNE修饰后的Tau蛋白更倾向于形成神经纤维缠结[2]。在NT2神经元中，低浓度4-HNE（类似于AD患者脑组织中检测到的浓度）诱导细胞内Aβ增加2～6倍[3]。用H202处理胚胎成纤维细胞将导致4-HNE的产生，使γ一分泌酶的活性增加导致APP裂解，表明氧化应激调节分泌酶的活性，增加Aβ产生[4]。AD患者中，蛋白绑定的4-HNE和自由态的HNE、巴比妥（TBARS），血浆、尿液和脑脊液（CSF）的异前列烷（不饱和脂肪酸的氧化产物）比对照显著性升高[5]。低密度脂蛋白受体相关蛋白1（low density lipoprotein receptor-related protein l，LRPl）是转运Aβ进出血液和大脑（血一脑屏障）的重要受体。Owen等研究表明LRP1过氧化导致Aβ聚集在大脑中，引起阿尔茨海默病（AD）的发生，因为过氧化的LRP1不能够结合并清除Aβ，与此一致的是4-HNE绑定到跨膜的LRP1上，AD患者海马区比对照显著性增加[6] 。

1.1.2蛋白质氧化

阿尔茨海默病（AD）的蛋白质氧化主要分为羰基化和硝化。ROS与相关生物分子如脂质、核糖核酸发生反应，导致活性羰基衍生物和醛的生成，因而与蛋白质反应形成蛋白绑定的羰基复合物。蛋白羰基化的测定被认为是鉴定蛋白质氧化应激、衰老、生理的障碍和阿尔茨海默病（AD）非常好的方法。在PP670/671的早发性AD （early-onset familial Alzheimer disease，EOFAD，发病年龄

异常的胆固醇代谢也是阿尔茨海默病（AD）的发病一个促进因素。Aβ与胆固醇和铜结合后，氧化成对神经元有极强毒性的7-羟基胆固醇，神经原纤维和Aβ蛋白斑是催化氧化还原的主要产所。铜与APP和Aβ结合及它们与LRP1的相互作用，解释了铜对LRP1选择性作用。LRP1与大脑组织中的Aβ蛋白结合，将它们清除出大脑[48J。研究表明，铜通过氧化作用干扰LRP1功能，进而抑制了Aβ淀粉样蛋白从血脑屏障清除，铜的累积效应损害大脑中用于清除Aβ蛋白的系统，导致AD患者的大脑中Aβ积累并形成斑块的关键因素[49]。

然而有研究表明铜离子对阿尔茨海默病（AD）的确有着潜在的保护作用。二价的铜离子可以阻止β折叠中Aβ42蛋白的沉积。铜离子对卢一折叠结构中已经形成的Aβ42淀粉样蛋白纤维有清除作用[50]，与此相似，C112+对Ap40也有清除作用[51]，这些表明C u2+可以阻止脑部淀粉斑块的形成和累积。铜离子复合物在阿尔茨海默病（AD）淀粉样斑块蛋白的形成、沉积和代谢过程中的作用引起了很多争论，需要深入研究。

1.3.3锌代谢 在Aβ蛋白沉淀斑中存在过量锌离子，尤其是神经炎斑块Aβ核型和失营养的神经元突起的大量聚集，说明锌离子与Aβ沉淀和阿尔茨海默病（AD）的形成有关[52] 。在AD患者的海马和杏仁核这些易损伤部位，锌离子大量聚集。研究表明锌离子在Aβ沉淀中的聚集有可能来自于神经传递过程中神经元释放的锌离子或重摄取异常分布的锌[53] 。

正常调节下，锌离子能够调节α-分泌酶活性，促使APP产生具有神经营养作用的分泌型的APP（sAPPce）。研究结果表明锌离子具有保护PC12细胞免受Aβ40损伤的作用，并且这种保护作用发生在Aβ损伤作用之前，在Aβ损伤后补充锌作用不明显刚。锌离子能激活基质蛋白酶、胰岛素降解酶和活脑啡肽酶，降解Aβ。健康人CSF中锌离子浓度与Aβ负相关[55]。然而体内锌浓度超载时，β和γ分泌酶占据主导作用，水解APP产生Aβ，Aβ聚集导致阿尔茨海默病（AD）形成口5J。在AD患者中，Ap42与铜、锌和铁的异常相互作用诱导肽聚集和氧化。铜和锌过量可能导致大脑皮层Aβ聚集沉淀，可溶性Aβ的降解通常随着生理状态下的铜和锌浓度提升而加快[55] 。研究表明，Aβ的N末端区域的H6、H13和H14与2ri2+配位。Zr12+_Aβ-16液态核磁共振表明Zn2+绑定到H6、H13和H14和Ell上[56] 。脑中的Zn2+池，特别是突触中的2n2+的大幅度的改变可能是阿尔茨海默病（AD）神经元功能障碍的潜在因素[57] 。锌离子除了诱导Aβ的生成外，还能诱导Taα蛋白过度磷酸化[58]。

膳食锌高水平可能导致认知功能障碍和提高Aβ聚集。体内和体外，高浓度的锌通过调节mRNA的5-UTR促进APP和APP裂解酶的表达从而增加Aβ的生成[59]。最近Miller构建了一系列的含有Zn2+的Aβ42低聚物，发现和Aβ低聚物配位的分子内和分子间的锌减少低聚物的溶解，因此促进Zn2+-Aβ聚集[60] 。

镁、锰及其他金属元素与阿尔茨海默病（AD）也有关系，不具体阐述。

2 阿尔茨海默病（AD）中氧化应激相关的信号转导

丝裂原活化蛋白激酶（mitogen -activatedprolein kinases，MAPKs）是细胞内的一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。MAPKs信号转导通路将细胞外刺激信号转导至细胞及其核内，在细胞生物学反应（如细胞增殖、分化、转化及凋亡等）的过程中具有至关重要的作用。哺乳动物中有3个最重要的MAPKs信号通路，ERK （extracellular signal-regu-lated kinase）、JNK/SAPK（ c-Jun N-terminal kinase/stress activated protein kinase）和p38MAPK通路。SAPK及其下游物是主要的二分反应（bipartite re-sponse）分子，依赖于细胞和环境条件及和其他信号通路相互作用，导致神经退行性疾病或神经保护作用。

JNKJSAPK激活早于Aβ沉淀，表明JNK/SAPK通路独立于郑发生[61]。阿尔茨海默病（AD）早期，JNK/SAPK核定位在大部分易感神经元中，这和氧化标记物8-OHG很相似，表明在阿尔茨海默病（AD）中氧化应激可能激活JNK/SAPK通路。SAPK可以被Aβ激活，Aβ在阿尔茨海默病（AD）病变和氧化中起着重要作用。在不同的神经元细胞中，Aβ诱导后JNK活性增加2―3倍，引起细胞的死亡[62]。Tg2576小鼠中，脂质过氧化反应，氧化应激的标志物都早于Aβ出现[22]，因此认为氧化应激激活JNK/SAPK，随后Aβ升高进一步激活JNK/SAPK。实际上，JNK/SAPK的激活增加p-分泌酶（β-site APP cleaving enzyme l，BACEl），反过来又导致Aβ的升高[63]。Tamagno等研究表明氧化应激可以诱导y-分泌酶和BACE1，y-分泌酶和BACE1剪切APP产生Aβ[64]。Aβ和H2O2一样诱导NF-KB蛋白，引起半胱天冬酶级联反应，最终激活Caspase-3.导致细胞的凋亡反应。醋氨酚通过减少NF-KB的激活保护神经元，减弱Aβ的PC12细胞培养物所诱导的氧化应激，说明氧化应激是神经退行性疾病中引起神经元凋亡的主要原因。芦丁（ Rutin）通过降低IL-8、诱导型一氧化氮合酶（iducible NOS.iNOS）和NF-KB的蛋白表达阻止海马区的ATD形成[65] 。

激活的JNK/SAPK核定位进一步表明，氧化应激信号也可能影响基因的表达。JNK/SAPK通路的激活可以调控诱导一些抗氧化酶，如HO-1、超氧化物歧化酶-1（SOD-1）、谷胱甘肽（GSH）和热休克蛋白（HSP），这些抗氧化酶在阿尔茨海默病（AD）也被诱导[66] 。ROS也可作为信号分子，通过耦合到炎症基因表达、抗氧化或者细胞周期的调控，从而刺激白激酶级联反应[67] 。Selvatici等研究表明NaN3和H202处理后，神经元出现类似于阿尔茨海默病（AD）的症状，同时tau和糖原合酶激3p （GSK3p）磷酸化增加，BACE1和p35/25蛋白表达量也增加[68] 。

功能性补偿相关的线粒体基因表达增加在阿尔茨海默病（AD）和Tg2576AbPP转基因小鼠已被描述。相对于正常人群，阿尔茨海默病（AD）申基因表达的显著性差异已经被观察，许多差异性表达的基因都被c-Jun调控，这表明适应性代偿主要通过JNK/c-Jun通路。随着阿尔茨海默病（AD）病情的发展，激活的JNK/SAPK从细胞核到细胞中被再分配[61]，表明在阿尔茨海默病（AD）的晚期，JNK/SAPK在tau蛋白的磷酸化起着发挥作用。在长期慢性氧化应激条件下，细胞的抗氧化防御可能会不堪重负。神经退行性疾病，通过JNK/SAPK激活的结构自适应（如tau蛋白磷酸化）和NFT的形成可能提供一种抗氧化剂的功能[69]。阿尔茨海默病（AD）中氧化应激相关的信号转导见图1。3 阿尔茨海默病（AD）的治疗与展望 ROS和RNS在细胞内的生成和积累是有害的，并加剧疾病进展。神经退化性疾病的致病因素大都涉及到氧化应激。在阿尔茨海默病（AD）的研究中，探讨和分析氧化应激在阿尔茨海默病（AD）发病机制中的潜在原因是至关重要的。因此，对一些防止和/或减缓ROS和RNS介导的损伤的策略进行了研究。

抗氧化剂帮助捕获并中和自由基，保护神经元免受Aβ诱导的神经毒性作用。辅酶Ql0（coenzyme Ql0，CoQl0）体内体外都具有抗氧化和神经保护作用。Idebenone（人工合成的CoQl0类似物），临床实验表明具有抑制脂质过氧化能力，AD患者使用后可以改善记忆和认知功能。La-trepirdine，第一个被使用为非选择性的抗组胺剂，在神经退行性疾病中可以阻止ROS介导的损伤。Steele等研究表明该化合物能显著和持续改善认知行为，通过增强细胞自噬过程即“自食”过程，以此来抑制大脑神经退行性疾病[70] 。Acetyl-L-carni-tine （ALCAR）和R-α-lipoicacid （LA）也是抗氧化剂。在运动过程和促进脂肪的利用过程中，L-肉碱和乙酰辅酶A在线粒体内被转化成ALCAR。LA在有氧代谢（pyruvate dehydrogenase complex，PDHC）中作为一个辅助因子。ALCAR与LA组合使用可以降低由于衰老引起的ROS介导的损伤和线粒体功能障碍，改进认识和运动功能。AL-CAR和LA的神经保护机制，主要是恢复线粒体抗氧化酶水平和增加核因子红细胞相关因子2（nuclear factor erythroid-related factor 2，Nrf2）转运，从而上调抗氧化基因的转录水平[71，72] 。Szeto-Schiller peptides（SS-31），一种新型线粒体靶向性小分子多肽，该多肽选择性地定位于线粒体内膜具有抗氧化作用，对阿尔茨海默病（AD）有保护作用。在体外，SS-31能够清除H202，抑制氧化亚油酸和低密度脂蛋白，减少线粒体肿胀[73]。尼古丁可以降低Aβ毒性并对阿尔茨海默病（AD）有保护作用，赵保路等研究表明该保护作用主要通过调节金属离子的代谢平衡来达到[74]。多种具有抗氧化特性的天然化合物，如香料、绿茶、白藜芦醇和维生素等，已经被评价作为阿尔茨海默病（AD）的治疗剂[75]。

金属离子螯合剂临床上可以缓解阿尔茨海默病（AD）症状，延缓疾病进程。金属离子螯合剂是一类通过螯合金属离子形成稳定的水溶性络合物的有机或无机化合物。锌螯合剂，如氯碘羟喹（clioquinol，CQ），又称为PBT1，羟基喹啉家庭成员，被认为是2r12+和Cu2+和Fe3+有效的螯合剂。PBT1和第二代金属离子螯合剂PBT2在转基因AD小鼠和AD患者中有着非常好的效果，主要通过抑制金属离子诱导的的活性氧自由基形成和Aβ聚集[76，77]。PBT2也可增加基质金属蛋白酶（如脑啡肽酶、胰岛素降解酶和组织型纤溶酶原激）活性，增加清除Aβ能力[78]。PBT2与Zn2+和Cu2+结合，这些Cu12+和Zn2+化合物可以被细胞吸收，触发激活磷酸肌醇-3-激酶（PI3K），随后磷酸化下游目标分子Akt和GSK3β，MAPKs也被激活，导致基质金属蛋白酶上调和基质Aβ的降解[76]。去铁酮（deferiprone）是一种铁的螯合剂。Jaya等研究表明兔子在给予deferiprone后，血浆中的铁含量减少，大脑中的Aβ蛋白和tau蛋白的磷酸化水平也恢复到正常水平，但deferiprone对ROS水平没有影响[79]，这表明降低血浆中的铁的含量可能保护AD患者的脑。

维生素ad范文第5篇

【关键词】 阿尔茨海默病；β淀粉样蛋白；神经纤维缠结；胆碱能学说；β淀粉样蛋白学说

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease，AD）又称早老性痴呆。是以进行性认知功能障碍和记忆损害为特征的原发性中枢神经系统退行性疾病，主要发生于老年前期和老年期。本病起病隐匿，呈进行性加重，一般起病2～3年后症状明显，病程5～10年。

1 临床表现特征

(1)认知功能障碍：记忆力障碍为AD的最早表现，尤其以早期、近期记忆力障碍为主，容易遗忘人名等抽象名词；(2)地点定向力和人物定向力障碍：表现为经常走失和不认识过去非常熟悉的人；(3)精神行为异常：以失眠，躁动，谵望，被害妄想为主；(4)可并发感染或其他疾病而死亡[2]。

2 病理改变

AD的典型病理改变为广泛的神经元丢失导致脑组织萎缩，新皮层和海马的神经元中神经纤维缠结（Neurofibrous tackles，NFT），脑内有大量的β淀粉样蛋白(βamyloid peptide，Aβ)的沉积形成老年斑（Senior patch，SP）[3]。

3 发病机制

3.1 淀粉样肽假说 目前普遍认同的AD主要发病机制：具有神经毒性的Aβ在脑实质沉积，启动病理级联反应，形成NFT，导致广泛的神经元丢失。脑组织的破坏导致功能的损害，出现痴呆症状。

Aβ沉积所形成的SP是AD的主要病理学特征。膜内淀粉样前体蛋白(Amyloid precursor protein，APP)为Aβ的前体蛋白，APP的水解主要在内吞小体溶酶体系统内进行，与APP水解有关的分泌酶有α、β、γ三类。APP有770个氨基酸残基，若先由α分泌酶在687位点水解，再由γ分泌酶在711/713位点水解，则不会产生淀粉样肽Aβ；若先由β分泌酶在671位点水解，再由γ分泌酶在711/713位点水解，则会产生Aβ40和Aβ42。其中Aβ40是主要形式，而Aβ42则是致病形式，能沉淀形成SP[4]。

3.2 微管相关蛋白异常学说 AD的另一病理学特征是NFT。Tau蛋白是一种含磷的微管相关蛋白。AD患者的Tau蛋白被异常高度磷酸化和糖基化后，失去促微管组装的活性，引起微管蛋白（Tubulin）分子间广泛交联，影响细胞信号转导，并可产生细胞毒性，而被修饰的Tau自身则形成双螺旋纤维丝，成为NFT主要成分之一。

3.3 基因突变学说 AD的相关突变基因有21号染色体上的APP基因，14号染色体上的早老素1基因和1号染色体上的早老素2基因，19号染色体上的载脂蛋白E基因。（1）APP基因，该基因突变会导致APP异常水解而生成毒性Aβ。（2）早老素基因（Presenilin，PS），早老素PS1和PS2的突变参与了AD的SP和NFT的形成。PS的病理作用是促进Aβ沉积，损伤线粒体，产生自由基，导致钙稳态失调，增加Tau蛋白磷酸化及释放调亡因子和提高糖原合成激酶(GSK3β)活性而诱导细胞凋亡。有研究报道，具有PS1基因缺陷的个体均患AD，早发型家族性AD中有70%～80%是由PS1引起的[5]。（3）载脂蛋白E基因，等位基因ε4增加或ε2减少，会导致载脂蛋白E的异常表达。载脂蛋白E(Apolipoprotien E，ApoE)可促进Aβ形成，减少Aβ清除，促进tau高度磷酸化和形成双股螺旋细丝以及使乙酰胆碱合成减少[6]。

3.4 神经细胞死亡的最后共同通路 神经退行性疾病中细胞死亡的“最后共同通路”(Final common pathways）是氧化应激（自由基生成过多）和钙稳态失调（大量离子内流）。神经细胞内钙超载，可导致线粒体膜破坏并过度活化蛋白激酶和磷酯酶，引起细胞变性、功能丧失并触发细胞凋亡。自由基可增加细胞内钙离子的堆积，钙离子可加速自由基的生成，二者形成恶性循环，最终触发神经细胞坏死或调亡程序。

4 新药研发方向与临床药物应用

AD病因学研究始于20世纪70年代的“胆碱能学说”及20世纪80年代细胞分子生物学水平的“β淀粉样蛋白学说”[7]。对于AD的治疗，虽然临床上已经应用一些针对机制的药物，但目前仍缺乏有效的特异性方法。药物研究的重点还是针对各相关症状，如改善胆碱能神经传递的药物、改善脑血液循环和脑细胞代谢的药物。

4.1 针对“胆碱能学说”的药物——改善胆碱能神经功能的药物 AD患者胆碱功能缺乏的症状早于其他任何症状，作为AD特征之一的神经元凋亡也主要发生在胆碱能神经元，从而导致患者记忆力减退，定向力丧失，行为个性改变。目前AD治疗的主要研究方向是强化胆碱能神经功能，其中的研究重点是乙酰胆碱酯酶抑制剂（AchE I）[7]。美国食品药品管理局（FDA）批准上市治疗AD的药物均为胆碱酯酶抑制剂。此类药物可改善AD早期认知功能。但也有研究指出AchE I的应用均为短期临床研究，缺乏长期疗效的有效性分析[8]。

4.1.1 乙酰胆碱酯酶抑制剂（AchE I）

4.1.1.1 他克林(Tacrine，商品名Cognex) 美国食品与药物管理局（FDA）批准使用的第一个治疗AD的药物，已在我国完成临床验证。作用于中枢神经系统的强效可逆性AchE I，能提高Ach释放及延长突触前胆碱能神经元活性，并能抑制SP形成，从而改善认知功能，用于轻中度AD[9]。

4.1.1.2 多奈哌齐/多那喜(Donepzil，商品名Aricep) 美国FDA批准的第2个AchE I，目前在全世界应用最广泛。特异性可逆抑制脑内AchE，对认知障碍有明显改善。疗效与他克林相似，但其疗效好、安全性高、使用剂量小、服用方便，不良反应少，没有任何肝脏毒性，不需监测肝功能，是他克林的安全替代药。

4.1.1.3 其他胆碱酯酶抑制剂 已通过美国FDA批准的有加兰他敏(Galanthamine)，石杉碱甲(HuperzineA，哈伯因，双益平)，利伐斯的明[10]，Unonepeoil等。其中Unonepeoil有中枢神经系统选择性，无肝细胞毒性，不需要监测肝功能[11]。此外还有卡巴拉汀(ENA713 Exelon，艾斯能)和长效的美曲丰/美曲磷酯(Meitrifonate，敌百虫)。

4.1.2 改善胆碱能神经功能的其他药物 （1）乙酰胆碱合成前体：乙酰胆碱、卵磷酯、氨基甲酰、甲基胆碱等，均处于临床试验阶段，尚无统一结论。（2）毒蕈碱M1受体激动药：占诺美林[12]，是目前发现的选择性最强的毒蕈碱M1受体激动药之一。盐酸小蘖碱（Berberine）[13]处于实验阶段。（3）M受体生成药：知母的有效成分Sarsasapogenin，可加快M受体的生成速度，故不会产生激动剂或阻滞剂的不良反应，符合临床要求。但对其的研究仍处于动物实验阶段[14]。

4.1.3 非胆碱能特异性的神经改善药物 目前较受关注的神经生长因子（NGF）和脑源性神经营养因子（BDNF）能刺激神经细胞产生和释放Ach。临床试验显示[15]，早期AD患者应用NGF类似物，能减轻和逆转认知障碍。但NGF不易通过血脑屏障，口服和注射无效。

4.2 针对“β淀粉样蛋白学说”的药物——干扰Aβ形成和沉积的药物 在AD的细胞和动物模型中，Aβ是基本病变老年斑的主要成分，干扰Aβ合成和沉积的药物是很有潜力的[16]。虽然目前公认抑制Aβ产生和增加Aβ清除或抑制Aβ聚集可预防AD，但有关Aβ产生、聚集和沉积的机制仍未完全明了[11]，且由于缺乏合适的动物模型，给研究工作的进展造成一定的阻碍，因此这类药物的研究仍多滞留于动物实验或者临床试验阶段。目前投入使用的有Aβ196和鬼臼毒衍生物[17]。

4.2.1 减少Aβ生成APP为Aβ的前体蛋白，可采用基因疗法封闭APP基因，使APP含量减少，从而Aβ的生成随之减少。合适的溶酶体抑制剂可防止APP水解生成Aβ。选择性地升高α分泌酶或抑制β、γ分泌酶的活性能阻止Aβ的生成，晚期糖基化终产物(AGE)抑制剂可阻止Aβ成熟。

4.2.2 抑制Aβ沉积 β环糊精(βcyclodextrin)、利福霉素(Rifamycin)、层粘连蛋白、蒽环类抗生素、尼可丁、褪黑激素等，可通过Aβ中央疏水区合成的短肽等抑制Aβ的纤维形成。苯并呋喃类衍生物、刚果红也可阻断Aβ聚集[18]。

4.3 针对神经细胞死亡的最后共同通路的药物——抗氧化和自由基清除药、钙拮抗药 自由基生成过多是引起退行性变和细胞死亡的关键因素，胞内钙超载是各型细胞凋亡或坏死的最后共同通路。

4.3.1 直接抗氧化剂 通过化学方法阻碍自由基形成。处于临床试验阶段的有维生素E（生育酚）可降低脂质过氧化，在海马细胞中保护细胞对缺血的耐受[19]，还有司来吉兰(Selegiline)、艾地苯醌(Idebenone，)等已显示一定的临床效果。

4.3.2 间接抗氧化剂 可防止自由基生成，包括（1）钙拮抗剂：尼莫地平(Nimodipine)为目前临床用得最多的治疗AD的钙离子拮抗剂，属双氢吡啶类第2代拮抗剂。能对抗脑血管收缩和局部缺血，防止神经元的变性和死亡[9]。哌嗪类钙拮抗剂有盐酸氟桂嗪（西比灵）[10]。此外，实验表明维拉帕米可以改善AD动物模型的行为障碍[20]；（2）单胺氧化酶抑制剂：临床药理研究表明丙炔苯丙胺(Deprenyl)能明显延缓病人病情进展[21]；（3）谷氨酸受体拮抗剂：美金刚胺（Memantine）是NMDA（N甲基D天门冬氨酸）受体拮抗剂。作为唯一获得批准用于中重度AD治疗药物，已在美国上市[9]，且与AchE I有协同作用。（4）离子螯合剂、环氧化酶抑制剂等。

4.3.3 自由基清除剂 通过增加自由基的代谢或提高细胞的生化修复来减少损害。包括维生素C、肉毒碱、谷胱甘肽、辅酶Q10等[11]。（1）维生素C，具有清除自由基和抗氧化作用，能够稳定细胞膜。有研究发现长期服用维生素C结合维生素E能降低老年痴呆的患病率，因而可用于老年痴呆的一级预防[22]。（2）褪黑激素(Melatonin)，由松果体分泌的强有力的内源性自由基清除剂，动物实验证实其能明显减轻由Aβ所诱导的脑内神经元丢失及凋亡，具有显著的抗衰老及防治老年痴呆的作用。（3）银杏叶提取物EGB761，已在德国被批准用于AD的治疗。

4.4 改善脑血液循环和脑细胞代谢的药物 研究表明，AD患者存在糖类、脂质、蛋白质、核酸等的代谢障碍，同时其脑血流量及耗氧量明显低于正常同龄人。因此，脑循环改善药和脑代谢激活药对AD患者的症状可有明显改善。（1）吡拉西坦（脑复康）、奥拉西坦、芮拉西坦（三乐喜）能保护并修复大脑神经细胞，加强大脑皮质相互联系功能。用于治疗记忆和思维减退以及轻、中度痴呆。（2）二氢麦角碱（喜得镇）[23]，具有再强化中枢神经系统递质传导的作用，能保存递质和合成递质所需的能量。可治疗衰老过程中的脑退化症状。（3）都可喜（阿米三嗪/萝巴新），含二甲碘酸、烯丙哌三嗪和阿吗碱的复方制剂，能提高脑动脉血氧含量，改善大脑微循环状态。用于大脑功能不全引起的智能损害。（4）胞二磷胆碱[23]，为核苷衍生物，是合成卵磷脂的主要辅酶，具有改善意识状态、调节血管运动张力和催醒作用。

4.5 其他AD治疗药物 （1）激素替代疗法：雌激素是强有力的Ach神经系统保护因子。男性睾丸素可以治疗多种神经退化性疾病[7]。II期临床研究发现促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)T588可保护神经细胞。孕烯醇酮，去氢表雄酮等神经甾体可提高实验鼠的认知、学习及记忆功能。目前已有报道将去氢表雄酮的硫酸酯试用于AD临床治疗[7]。（2）非甾体抗炎药(NSAIDs)：回顾性和前瞻性研究均提示长期服用NSAIDs的人群的AD罹患率较低，但短期服用是否有效尚不明确[24]。（3）降胆固醇药物：细胞模型提示胆固醇的消耗直接影响APP代谢并抑制Aβ分泌。（4）中国传统医学：灯盏花素片、抗脑衰胶囊、脉络宁、脑力康等。

4.6 免疫预防及治疗 用人工合成的Aβ142疫苗接种AD转基因（PDAPP）鼠显示，小鼠出现Aβ的聚集减少，神经损害及神经胶质增生随之减少[25]。在青年鼠淀粉样斑块产生前接种可基本上阻断斑块的生成，在老年鼠已产生斑块后接种则可明显延迟已有病变的发展，并促使其消失。Aβ免疫接种可产生抗Aβ抗体，引起单核/小胶质细胞的激活，从而清除Aβ[25]。该疗法已通过动物实验，但由于Ⅱ期临床试验中出现严重不良反应[26]，目前临床工作处于暂停状态。

综上所述，AchE I为目前治疗AD的首选，钙离子拮抗剂和抗氧化药物及中草药也得到认可。非甾体抗炎药只用作辅助治疗，由于目前对Aβ的产生、聚集、沉积机制还不甚明了，防止Aβ合成和沉积及基因治疗、激素替代法、免疫治疗仍需进一步深入研究。防治AD应对症治疗结合支持治疗，且选用药物时应注意剂量及毒副作用。并通过饮食和精神调节，脑功能锻炼等综合方式，才能达到较好的效果。

参考文献

1 杨仙凌. 治疗老年性痴呆的中药研究进展[J]. 浙江中医药大学学报， 2007， 31(1): 138-139.

2 秦继英. 老年痴呆病人的临床特点和情感护理[J]. 中国水电医学， 2007， 33(3): 181.

3 黄克维. 神经病理学[M]， 第2版， 北京: 人民卫生出版社，1989， 183-185.

4 Roger N， Rosenberg MD. Translational research on the way to effective therapy for Alzheimer disease[J]. Arch Gen Psychiatry， 2005， 62(11): 1186-1192.

5 张均田，老年痴呆的发病机制及防治药物[J]. 医药导报， 2002， 8(21): 469-471.

6 Dodart JC， Marr RA. Gene delivery of human apolipoprotein E alters brain Aβ burden in a mouse model of Alzheimer's disease[J]. Proc Natl Acad Sci USA， 2005， 102(4): 1211-1216.

7 陈萍， 杜浩宇， 宋愿智等. 阿尔茨海默病的药物治疗进展[J]. 医学导报， 2005， 11(24): 1033-1034.

8 Pietrzik C， Behl C. Concepts for the treatment of Alzheimer's disease: molecular mechanisms and clinical application[J]. Int J Exp Pathol， 2005，86(3):173-185.

9 曾秘， 顾克敏， 蒋英兰. 阿尔茨海默病及治疗药物研究概况[J]. 中国药业， 2006， 15(6): 59-60.

10王书臣， 李洁. 防治与调养[M]. 北京: 科学技术出版社， 2004， 127-128.

11邓钰蕾， 陈生弟. 阿尔茨海默病防治药物研究进展[J]. 内科理论与实践， 2007， 2(2): 125-127.

12Perry KW， Nisenbaum LK， George CA， et al， The musearinie agonist xanomeline increases monoamine release and immediate early gene expression in the rat prefrontal cortex[J]. Biol Psychiatry，2001，49(8): 716-725.

13王文维，陈克敏，关永源. 盐酸小粱碱对毒草碱性受体的作用[J]. 药学学报， 1999， 34(4): 260-263.

14吴海燕. 治疗阿尔茨海默病药物的研究进展[J]. 中国新药杂志， 2004， 7(13): 583-586.

15邹冈. 基础神经病理学[M]. 北京: 科学出版社， 1999， 366-373.

16Williams M， Shiosaki K， Puttfarcken P， Amyloid peptide in Alzheimer's disease pathology: towards a rational basis for drug discovery[J]. Exp Opin Ivest Drugs，1995，4(4):263.

17郎丰山，马玉奎，阿尔茨海默病药物治疗新进展[J].中国社区医师(综合版)， 2007，168(9): 16-18.

18Podlisny MB， Walsh DM， Amarante P， et al， Oligomerization of endogenous and synthetic amyloid betaprotein at nanomolar level in cell culture and stabilization of monomer by Congo red[J]. Biochemistry， 1998， 37(11): 3602-3605.

19苏红丽. 老年痴呆病的药物治疗进展[J]. 河南医药信息， 2000， 8(6): 64-65.

20张新卿. 阿尔茨海默氏病的药物治疗[J]. 中国新药杂志， 1999， 8(3): 153-156.

21王斌. 老年期痴呆动物模型及药物治疗的研究进展[J].中国药理学通报， 1998， 14(6): 502-503.

22Zandi PP， Anthony JC. AchE County Study Group， Reduced risk of Alzheimer disease in users of antioxidant vitamin supplements[J]. Arch Neuro， 2004， 61(1): 82-88.

23朱杰，张学景，邹永.阿尔茨海默氏病及其药物治疗研究进展[J]. 广州化学， 2004， 2(29): 37-44.

24Szekely CA， Thorne JE， Zandi PP， et al. Nonsteroidal antiinflammatory drugs for the prevention of Alzheimer's disease: a systematic review [J]. Neuroepidemiology， 2004， 23(4): 159-169.