肠道微生物研究
肠道微生物研究范文第1篇
1肠道微生物概述
人体正常的肠道微生物群落主要由细菌、古菌和真核生物等构成，其中99%都是不能通过传统方法培养的。这些微生物平均重量约1.5kg，相当于肝脏的重量，数目达1012~1014个，是人体自身细胞数目的10倍。我国华大基因公司针对欧洲人群的肠道微生物宏基因组测序证实，人类肠道微生物基因数目是人类基因的150倍，其中超过99%的基因来自细菌，共发现1000-1150种常见细菌，其中78%是新发现的。人类肠道微生物宏基因组分为以拟杆菌属、普里沃菌属和瘤胃球菌属为代表的3个肠型。该研究认为肠型和血型一样，与年龄、性别、种族、体重指数以及地域环境无相关性。
肠道微生物构成具有时间和空间特异性。新生儿在出生后几小时内即有产道来源的细菌在肠道定植，顺产婴儿早期肠道微生物构成与母亲阴道内微生物构成具有相似性，而剖宫产婴儿则不同[5]。1岁左右婴儿的肠道微生物即可达健康成人水平。人体肠道内的微生物绝大部分定植于结肠，数目达1012cfu/ml，空肠、回肠及十二指肠含量依次降低，分别为107、104、103cfu/ml，并且各部位富含的微生物种类也存在差异。另外，肠道黏膜和粪便相关微生物的构成也不尽相同。
2肠道微生物与消化系统疾病
2.1炎症性肠病（IBD)IBD是一种病因尚不明确的慢性非特异性肠道炎症性疾病，包括溃疡性结肠炎（UC)和克罗恩病（CD)。该病通常反复发作、迁延不愈，目前临床上仍无特效的治疗手段。近年研究认为肠道微生物及其代谢产物、宿主基因易感性以及宿主肠道黏膜天然性或者获得性免疫应答失衡等3个方面共同参与了IBD的发病机制。
基于动物模型的研究证实了肠道在无菌环境下不会出现炎症，但如重新恢复肠道正常菌群状态，则可出现肠道炎症，提示肠道菌群成分的存在对IBD发病是不可或缺的。有研究证实，回肠黏膜上皮黏膜侵袭性大肠埃希菌、副结核分枝杆菌与CD关系密切；沙门菌属、空肠弯曲菌属等相关致病菌感染可能增加IBD发生或复发的风险[11]。肠道微生物代谢产物在IBD中也发挥着重要作用。例如：丁酸不仅是肠道上皮细胞能量的主要来源，也可阻止促炎症细胞因子表达的信号传递途径；产丁酸菌能改善大鼠模型肠道炎症和坏死情况，给予大鼠产丁酸菌的培养上清液可改善肠道炎症反应。有研究证实IBD患者肠道内柔嫩梭菌、球形梭菌等产丁酸菌含量减少，同时对丁酸的利用率降低。
目前，诸多研究已经证实IBD患者与健康个体的肠道微生物种类和丰度存在差异，IBD患者肠道微生物多样性较健康人群显著降低。Frank等利用基于宏基因组学策略的16SrDNA测序技术分析了CD和UC患者肠道各部位的菌群构成，证实CD和UC患者存在肠道菌群构成改变，主要表现为拟杆菌门和硬壁菌门含量降低。Ott等对IBD急性期患者结肠各部位的活检标本菌群构成进行了基于16SrDNA的单链构型多态性检测，发现CD患者肠道微生物多样性降低至50%，UC患者降低至30%，肠道正常厌氧菌如拟杆菌属、真细菌属、乳杆菌属等减少。Manichanh等对恢复期⑶患者粪便菌群构成进行了16SrDNA测序分析，结果发现⑶患者硬壁菌门多样性显著降低，特别是柔内梭菌、球形梭菌丰度较低，而拟杆菌门变化不大。由我国华大基因研究院负责的对欧洲124个成人个体进行的肠道宏基因组测序工作已经完成，该研究证实IBD患者与健康个体间的细菌丰度存在差异，非冗余的细菌基因在IBD患者与健康个体中亦存在差异。
抗生素对部分IBD的有效性证明了肠道微生物在IBD发病机制中的作用，但益生菌制剂治疗IBD的效果不一，总体来看，益生菌治疗UC可能有效，但对于CD的治疗效果并不明显，关于益生菌制剂治疗IBD的效果则有待进一步观察和验证。
虽然已经证实IBD患者肠道微生物构成发生了改变，但究竟是哪种细菌或者微生物群落构成导致IBD的发生发展仍不清楚。另外，肠道微生物构成改变与IBD之间的因果关系目前仍无定论。IBD疾病本身及其治疗方式，以及饮食环境等因素均可影响肠道微生物构成，明确肠道微生物在IBD发病机制中的作用尚需时日。
2.2结直肠肿瘤肠道微生物在人类宿主中的致癌作用越来越受到重视。目前认为导致结直肠肿瘤发生发展的机制主要有以下3个方面:①肠道微生物使肠道黏膜促炎症反应信号传导机制异常，导致肠道黏膜上皮损伤修复加剧，最终出现瘤形成和恶变；②某些微生物种属对肠道黏膜上皮细胞具有直接的细胞毒性作用，或者通过旁观者效应发挥毒性作用；③某些肠道微生物在参与营养物质代谢过程中的产物对肠道上皮细胞具有毒性作用，受损肠道黏膜上皮的不完全修复可导致其致瘤性转化。
目前已知的可能与结直肠肿瘤有关的肠道微生物主要有牛链球菌、拟杆菌属的某些种（如脆弱拟杆菌）、败血梭菌、大肠埃希菌的某些种，其他链球菌属如唾液链球菌、血链球菌和粪肠球菌等，相关病毒主要有人乳头状瘤病毒、多瘤病毒属、EB病毒和巨细胞病毒等。肠道微生物代谢产物如丁酸、甲烷等可能在结直肠肿瘤中发挥有益作用。丁酸是肠道上皮细胞用以维持细胞稳定性和正常细胞表型的重要能量来源，可通过组蛋白超乙酰化抑制肿瘤生长和激活细胞凋亡研究发现结直肠肿瘤高危人群肠道内短链脂肪酸和丁酸盐含量显著降低。另外，肠道内产甲烷菌可产生无细胞毒性的甲烷，有研究发现结直肠肿瘤低风险人群肠道内甲烷含量增多。肠道微生物代谢产生的硫化氢和氢气等则作为有害产物发挥作用。
诸多研究证实结直肠肿瘤人群与健康人肠道微生物构成存在差异。采用16SrDNA变性梯度凝胶电泳和核糖体内源性间隔段分析方法对结直肠癌和腺瘤性息肉病患者肠道微生物构成进行分析，结果发现结直肠癌及腺瘤性息肉病患者肠道内微生物多样性和优势菌群降低，但柔嫩梭菌和球形梭菌的多样性显著增加。Sobhani对6例结直肠癌患者和6例健康人进行了基于焦磷酸高通量测序技术的16SrDNA测序分析，结果发现结直肠癌人群中肠道拟杆菌门/普里沃菌属较健康对照组增多。
有研究提出通过分子生物学方法检测肠道微生物分布可以对结直肠肿瘤的发生风险程度进行早期预警[23]，提示通过大样本的人群流行病学研究，有可能找到结直肠肿瘤人群的肠道微生物构成和代谢特征，为结直肠肿瘤的早期发现及预防带来全新的思路和方法。
2.3肠易激综合征（IBS)既往公认的观点认为IBS是一种功能性胃肠道疾病，但是越来越多的证据表明IBS是一种免疫-炎症模式的胃肠道疾病，微生物导致的肠道局部持续性、低级别的炎症反应状态是其病理生理学基础。目前，流行病学和临床资料均表明肠道微生物与IBS的关系密切，表现在以下几个方面：①基于动物模型的研究已经证实肠道微生物失衡可导致胃肌轻瘫、小肠转运时间延迟、结肠扩张等胃肠道功能紊乱；②IBS人群肠道微生物构成和数量与健康人群存在差异；③IBS人群肠道微生物代谢产物含量异常；④部分IBS与早期罹患急性胃肠炎即感染后IBS有关；⑤IBS可能伴随小肠内细菌过度生长，且两者症状相似；⑥益生菌制剂可调节IBS患者肠道菌群，缓解IBS相关症状；⑦抗生素临床试验性治疗IBS可能有效。
基于传统培养、16SrDNA文库分析、实时定量PCR以及DNA微列阵等技术的研究证实，IBS人群肠道微生物的构成和数量均发生了改变，目前较为一致的结论有：①肠道中优势菌群含量显著降低；②肠道微生物多样性和稳定性普遍降低；③肠道乳杆菌和双歧杆菌等益生菌种含量降低；④腹泻型IBS较便秘型IBS患者肠道微生物构成和数量变化更明显；⑤黏膜相关微生物对人体宿主的作用更直接，而粪便样本微生物决定了肠道微生物的代谢产物，两者的微生物构成和数量无显著差别；⑥腹泻型IBS、炎症性肠病及其他腹泻性胃肠道疾病患者肠道微生物的构成和数量改变具有相似性。
最近开展的几项采用高通量测序技术对IBS患者粪便菌群进行分析的研究值得我们注意。Jeffery对37例IBS患者和20名健康人的粪便菌群进行了基于宏基因组学策略的16SrDNAV4区域焦磷酸测序，并未发现IBS特异性的相关菌群变化，仅部分IBS亚型患者粪便菌群变化与临床表型相关，IBS患者粪便中硬壁菌门和拟杆菌门的比例增加。采用16SrDNA焦磷酸测序和基因微列阵方法对22例IBS儿童进行了粪便菌群分析，发现IBS儿童Y-蛋白菌含量较健康对照组显著增高，类瘤胃球菌属的某些菌种与IBS关系密切，来自Alistipes种属的细菌丰度高低与疼痛发作频率呈正相关。虽然上述两项研究结论不一，但宏基因组学研究的兴起和高通量测序技术的不断发展，使全面深入了解IBS相关肠道菌群变化成为可能，并有助于揭示肠道菌群在IBS中的作用机制及其潜在的诊断和治疗价值。
2.4乳糜泻乳糜泻是一种因遗传易感宿主对麦胶不耐受而引起的小肠黏膜慢性炎症反应性疾病，属于自身免疫性疾病范畴，任何年龄均可发病，以儿童多见。小肠内微生物作为重要的环境因素，在乳糜泻发病机制中的作用正逐渐受到重视，肠道致病微生物感染或构成失衡均可触发肠道持续性的炎症反应，使肠道免疫学稳态受损。^1&40等[28]基于十二指肠黏膜活检样本的研究证实，接受麦胶饮食和不含麦胶饮食的乳糜泻患儿小肠内拟杆菌属和肉嫩梭菌属丰度较健康对照组高，且接受麦胶饮食的患儿肠道内大肠埃希菌和葡萄球菌属含量显著增高，而双歧杆菌含量降低。De卩&1咖等[29]基于粪便样本的研究发现乳糜泻患儿肠道内拟杆菌属含量升高，而双歧杆菌、溶组织梭菌、象牙海岸梭菌等含量降低。上述小肠微生物构成的改变可能参与了乳糜泻的病理生理过程。
2.5肝硬化肝硬化是慢性肝脏疾病的病理学终末期表现，肠道微生物、肠通透性增加、细菌易位、内毒素血症和炎症细胞因子释放等因素均可影响肝硬化及其并发症的发生发展。早期基于传统培养方法的研究发现，肝硬化患者肠道内双歧杆菌等有益菌种含量降低。采用基于宏基因组学策略的16SrDNA焦磷酸测序技术对肝硬化患者的粪便菌群进行了分析，发现肝硬化患者粪便内拟杆菌门含量较健康对照组显著降低，蛋白菌和梭杆菌门含量增加，在科(Familia)水平上表现为肠杆菌科、韦荣球菌科和链球菌显著高于健康对照组，但毛螺菌科显著降低。该研究还认为肝硬化患者肠道内肠杆菌科和链球菌科等潜在致病菌含量增多，毛螺菌科等有益菌种含量降低，影响着肝硬化患者的预后。
2.6非酒精性脂肪性肝病（NAFLD)NAFLD是最常见的导致慢性肝损伤的原因之一，遵循脂肪肝、脂肪性肝炎、肝纤维化、肝硬化和肝细胞癌的疾病发展过程。NAFLD常常是代谢综合征的肝脏表现。
NAFLD的发病机制可能与胰岛素抵抗、痩素抵抗、脂质过氧化、炎症反应等因素相关，目前有诸多证据表明肠道微生物参与了NAFLD的发生发展过程。8&5&技等证实与健康人群相比，NAFLD患者小肠细菌过度生长发生率明显增高，且与脂肪肝严重程度相关。小肠细菌过度生长可促发胰岛素抵抗和胆碱缺乏等情况。肠道微生物通过脂多糖(LPS)而诱发肥胖相关的机体炎症反应和胰岛素抵抗；高脂饮食促使LPS从肠道转运至门静脉系统，并引起肠道微生物的构成和数量改变，增加肠道通透性，提高血浆内毒素水平。最近，Henao-Mejia等研究证实，NLRP6和NLRP3炎性体及效应蛋白IL-18可通过肠道微生物抑制NAFLD的发展，由于炎性体缺失而引起的肠道菌群变化与NAFLD的严重程度相关，这种关联是通过TLR4和TLR9激动剂进入门脉循环，导致TNF-a表达水平升高而实现的。益生菌制剂可调节肠道菌群，产生抗菌物质，提高肠上皮屏障功能及降低肠道炎症反应，因此可能对NAFLD的治疗有效。
目前有关肠道微生物在肥胖、糖尿病和代谢综合征等疾病中的作用研究比较多，虽然NAFLD与上述疾病有所重叠，但作为一个单独的疾病，了解NAFLD时肠道微生态的特征性改变非常有必要，不仅可以深化对其病因、发病机制等的认识，也可为进一步临床干预提出新的策略。
2.7胆石症胆固醇和胆汁酸的代谢及分泌异常是胆石形成的主要原因，肠道微生物引起肠道运动功能障碍和慢性炎症反应同样在胆石形成过程中发挥着重要作用。胆石形成过程中常存在胆汁受到肠道细菌污染的问题，传统培养方法证实污染胆汁的细菌以肠杆菌科为主，链球菌属也较为常见;胆道梗阻时肠通透性增加、细菌易位是胆汁中出现细菌、炎症反应增强和结石形成的原因之一;同时细菌污染可导致胆汁淤积，同样可促进结石形成。2.8急性胰腺炎急性胰腺炎时肠道微生物构成失衡，致病菌过度繁殖，肠屏障功能破坏以及细菌或内毒素易位是导致继发感染和死亡的主要因素。证实急性坏死性胰腺炎伴有消化间期移行运动复合波延长和小肠细菌过度生长，并且胰腺炎严重程度与十二指肠细菌过度生长之间呈正相关。Mifkovic等认为肠道细菌易位是胰腺脓肿形成的主要原因。De发现20%的急性胰腺炎患者血清内革兰阴性菌DNA阳性，证实肠道微生物及细菌易位在急性胰腺炎的发病中发挥作用。
目前诸多抗生素预防胰腺炎相关并发症的临床实验研究结论不一，说明肠道微生物及其易位在急性胰腺炎的发生发展中发挥一定作用，但消除其影响并不能有效逆转或阻止急性胰腺炎的进程，肠道微生物在急性胰腺炎中的作用还需深入研究。
3肠道微生物与内分泌系统疾病
有关肥胖、糖尿病、代谢综合征的病因学观点普遍集中在遗传易感性、不良饮食习惯和体力活动减少等方面，在遗传背景及能量摄入相同的条件下，高热量摄入诱导的体重增加和血糖升高表现并不相同，提示存在着与人类基因不相关的其他因素影响着肥胖和胰岛素抵抗的易感性。近年来的研究证实肠道微生物参与了肥胖及胰岛素抵抗的发生。关于肠道微生物在肥胖、糖尿病和代谢综合征中的作用逐渐成为研究热点。
3.1肥胖随着肥胖人数的不断增加，肥胖及相关代谢疾病已成为现阶段对公共健康的极大挑战。学者们普遍认为肥胖是一个复杂的多种遗传背景和环境因素相互作用的结果。肠道微生物是除遗传因素和饮食影响以外导致体重增加和脂肪积聚的独立危险因素。无菌动物需要更多的能量摄取才能维持与普通动物相同的体重，说明肠道微生物可以增加摄入食物的能量利用率。肠道微生物一方面可从人体摄入的不消化寡糖类中摄取能量，另一方面可通过调节肠道上皮细胞营养吸收功能而促进营养物质的吸收和利用。
美国Gordon实验室在肠道微生物和肥胖关系研究方面做了大量工作，他们证实肠道微生物直接参与了宿主能量的摄取、利用和储存。饮食等因素相同的条件下，与同窝出生的消痩小鼠（ob/+和+/+)相比，脂联素敲除的遗传性肥胖小鼠（ob/ob)肠道拟杆菌门丰度降低了50%，而硬壁菌门丰度升高。为了验证肠道微生物构成改变是导致肥胖的原因，如^匕&叫匕等[47]将肥胖和消痩小鼠肠道菌群移植到无菌小鼠肠道内，2周后，接受肥胖小鼠肠道菌群的无菌小鼠能从饮食中摄取更多的能量，体重明显增加，同时肥胖小鼠粪便内残余能量较少，提示肠道内肥胖相关微生物从食物中摄取能量的能力较强。
部分基于人体的研究也证实肥胖者肠道微生物构成发生改变，可能是导致肥胖的原因。Ley等[48]比较了12例肥胖者和12例非肥胖者肠道微生物构成的差异，证实肥胖人群肠道拟杆菌门丰度降低，而硬壁菌门丰度升高，与动物模型中的变化趋势一致。另外，肥胖者减轻体重1年后，肠道菌群构成与非肥胖者相似。Turnbaugh等[49]对成年肥胖、消痩双胞胎女性及其母亲（包括31对单卵双生女性双胞胎、23对双卵双生女性双胞胎和46位母亲）的粪便相关微生物群落进行基于宏基因组学策略的16SrDNA测序分析，发现肥胖者肠道微生物多样性显著降低，拟杆菌门比例降低，而放线菌纲比例升高；同时该研究证实肠道微生物群落具有家族成员聚集现象，但个体间仍具有细菌种属的差异。
3.21型糖尿病1型糖尿病是一种主要由T细胞参与的自身免疫性疾病，通过T细胞破坏胰岛p细胞，使之无法产生胰岛素而造成血糖升高，其发病机制至今没有阐明。近年来的观点认为1型糖尿病与肠道微生物和肠道免疫的关系密切。
61叫=30等[5()]采用FISH技术对1型糖尿病大鼠(BB-DP)肠道微生物构成进行分析，发现与未出现糖尿病的大鼠相比，最终罹患1型糖尿病的BB-DP大鼠肠道内拟杆菌门数量增加，且这种肠道微生物构成改变在发病前就已长期存在；同时该研究证实BB-DP大鼠接受标准饮食和抗生素后，1型糖尿病发病率降低50%，而接受高酪蛋白饮食和抗生素治疗组未出现1型糖尿病。Calcinaro等[51]给予非肥胖糖尿病小鼠（NOD)益生菌VSL#3(乳酸杆菌、链球菌和双歧杆菌的混合制剂）治疗，发现益生菌制剂可使局部和全身抗炎症细胞因子IL-10含量增加，减轻NOD小鼠胰岛和p细胞的破坏，进而预防1型糖尿病的发生。16=等[52]研究发现，MyD88敲除的SPF级NOD小鼠不会发展为1型糖尿病，而MyD88敲除的GF级NOD小鼠会出现1型糖尿病，但GF级N0D小鼠肠道内出现特定菌群定植时，可以阻止糖尿病的发生。另外该研究还发现MyD88敲除的NOD小鼠肠道微生物构成发生显著改变，因此认为肠道微生物及其与宿主先天性免疫系统的相互作用是发生1型糖尿病的重要影响因素。上述研究提示，以肠道微生物为靶点，从肠道微生物与天然免疫系统的相互作用这个角度进行研究，可能是进行1型糖尿病和其他自身免疫性疾病发病机制研究及治疗的新途径。
3.32型糖尿病近年有观点认为2型糖尿病是以持续性、低级别炎症反应为特征的代谢性疾病，肠道微生物在其中发挥着重要作用。肥胖、代谢综合征和非酒精性脂肪性肝病等其他代谢相关性疾病可能都具有上述特征。小鼠在接受高脂饮食后易出现内毒素血症，罹患2型糖尿病的风险也增高，而且肠道内双歧杆菌的含量较正常饮食小鼠降低。在另外一项研究中给予高脂饮食小鼠益生元治疗后，肠道双歧杆菌数量恢复，机体内毒素血症、炎症水平、葡萄糖耐量和胰岛素分泌等均得到改善。
有研究证实肠道微生物参与了胰岛素抵抗的发生过程。8化他64等[55]将普通大鼠的肠道菌群移植到裸鼠肠道内，发现裸鼠在2周内即出现了胰岛素抵抗，其机制考虑与肠道内葡萄糖的吸收增加有关，其过程是肠道菌群对食物中不能被消化的营养物质进行酵解，例如短链脂肪酸经肠道菌群酵解为葡萄糖后经肠道吸收，伴随高血糖和高胰岛素血症，这两个因素又促进脂肪形成。001^3等[56]认为肠道微生物通过调节胆碱代谢而影响胰岛素抵抗，胆碱至三甲胺的代谢途径主要受肠道微生物调节，该研究推测胰岛素抵抗加剧与肠道微生物介导的胆碱至三甲胺的代谢水平升高有关。
3.4代谢综合征代谢综合征主要表现为与肥胖和胰岛素抵抗相关的代谢异常，能增加个体罹患2型糖尿病和心血管疾病的风险，其发病与遗传、饮食和环境等多种因素有关。近年来的研究认为肠道微生物及宿主肠道先天性免疫系统可能参与了代谢综合征的发生发展过程。Vijay-Kumar等[57]发现Toll样受体5敲除小鼠表现出摄食过度并出现代谢综合征相关症状，如高血脂、胰岛素抵抗、高血压和肥胖，将Toll样受体5敲除小鼠的肠道微生物移植到无菌小鼠肠道内，后者也会出现代谢综合征的表现，提示肠道微生物可通过先天性免疫系统诱发代谢综合征。
4肠道微生物与心血管系统疾病
20年前即有研究认为肠道和口腔内的微生物与心血管疾病具有相关性。动脉粥样硬化与巨细胞病毒、幽门螺杆菌以及衣原体等致病微生物的关系已有报道，但抗生素治疗改善心血管疾病的效果并不明显，同时有研究发现无菌小鼠感染致病微生物后，粥样硬化斑块发展程度无明显改变。目前有观点认为动脉粥样硬化是一种炎症性疾病，高脂饮食及其伴随的内毒素血症和血管内免疫是重要的始动和影响因素，肠道微生物可能通过激活受体信号传导通路来影响动脉粥样硬化的发生和发展。受体基因多态性的个体，其罹患动脉粥样硬化的危险性降低。MyD88敲除小鼠可通过减少巨噬细胞浸润和泡沫细胞形成而延缓动脉粥样硬化的发展。胆固醇血症患者益生菌治疗后，其低密度脂蛋白和纤维蛋白原水平显著降低。1&=8等[64]指出，食物磷脂类或胆碱物质在肠道微生物作用下生成代谢产物胆碱、氧化三甲胺和甜菜碱，上述代谢产物能够促进动脉粥样硬化的发生发展，其血浆内含量与心血管疾病的发病风险成正相关，可通过测定血浆中上述代谢产物的含量来预测心血管疾病的发病风险。
5肠道微生物与获得性免疫缺陷综合征(AIDS)
AIDS是由人类免疫缺陷病毒（HIV)引起的致命性慢性传染病，HIV主要侵犯⑶4+T淋巴细胞，导致其数量呈进行性减少。有研究证实AIDS病程中的CD4+T淋巴细胞破坏大部分发生在胃肠道黏膜淋巴组织，HIV感染早期即可出现肠道黏膜⑶4+T淋巴细胞的大量消耗，进而影响肠道内环境稳态[65.]。Brenchley等[67]发现HIV长期感染患者血浆脂多糖水平显著升高，指出肠道微生物易位是慢性HIV感染系统免疫激活的原因之一。。。^等―指出HIV感染早期即出现以铜绿假单胞菌和白色念珠菌含量显著升高、双歧杆菌和乳酸菌含量降低为特征的肠道微生物构成改变，同时伴有肠道免疫指标的升高。其后续研究又证实寡糖类益生元能显著增加HIV感染人群肠道有益菌种的含量，减少致病菌的定植，同时能有效改善AIDS患者的相关免疫学指标[69]。
总之，肠道微生物可能是参与AIDS发病机制的关键因素，从人类宿主肠道和肠道微生物角度进
行研究，有望加深我们对AIDS发病机制的理解，改进和完善AIDS的治疗措施。
6肠道微生物与特应性疾病
Strachan[?]提出的卫生学假说认为家庭成员、卫生措施、胎次、抗生素应用、饮食及生活方式改变等是影响个体微生物暴露程度的主要因素，也是目前湿疹、花粉症和哮喘等特应性疾病流行的主要原因。妊娠期母亲暴露于各种环境特别是微生物环境的刺激下，对婴儿出生后免疫功能的构建，以及后续特应性疾病的发生发展具有重要作用。Schaub等证实在怀孕期间暴露于农场和耕作动物的母亲，其孩子发生哮喘和其他特应性疾病的概率降低，主要与调节性T淋巴细胞参与的天然性免疫功能构建有关。Noverr等提出了特应性疾病的肠道微生物假说，认为肠道微生物构成异常能增强免疫系统对常见过敏原的反应，增加哮喘和其他特应性疾病的发病风险。等证实婴儿肠道内大肠埃希菌丰度增加可导致湿疹的发生率升高，艰难梭菌数量增多可增加罹患哮喘、湿疹及其他特异性皮炎的风险。
7肠道微生物与精神性疾病
肠道微生物可影响行为和中枢神经系统功能。有研究证实致病微生物感染与自闭症和精神分裂症等常见神经发育障碍之间的关系密切[74]。8&^16〖等[75]指出胃肠道功能异常在自闭症起始前已经存在，给予万古霉素治疗可改善自闭症症状，但停药后即可复发。自闭症患儿肠道中梭菌的某些种，如产神经毒素的破伤风梭菌含量显著高于健康对照组]。动物模型也证实围产期暴露于致病微生物后可引起焦虑行为和认知功能受损[77_78]。Heijtz等[79]指出肠道正常微生物作为重要的环境因素影响着大脑的发育和功能。在大鼠模型上证实属于肠道正常微生物的婴儿双歧杆菌可调节色氨酸的代谢，可能具有潜在的抗抑郁作用。此外，肠易激综合征作为功能性肠道疾病，常伴有焦虑、抑郁等精神症状[，同时可出现肠道微生物构成的变化，说明肠道微生物与神经系统存在相互作用的通路。
8肠道微生物与类风湿性关节炎
类风湿性关节炎是一种病因未明的，以关节滑膜炎为特征的慢性全身性自身免疫性疾病，其发病不但与人类主要组织相容性复合物和白细胞抗原等遗传因素有关，与环境因素也存在密切关系。早期有关反应性关节炎的研究已经证实滑膜组织内可出现耶尔森菌、沙门菌、志贺菌和弯曲杆菌等致病菌的降解产物，从而引起局部的炎症反应。人类肠道内正常微生物同样可引起易感宿主关节滑膜组织的炎症反应，外周白细胞和关节组织内均可见正常菌群细胞壁的降解产物;肠道正常微生物中某些细菌种属的细胞壁降解产物在动物模型上也具有致关节炎作用。Vaahtovuo等证实类风湿性关节炎早期患者肠道中双歧杆菌、拟杆菌属-紫单胞菌属-普里沃菌属、脆弱拟杆菌属某些亚型和直肠真细菌-球形梭菌属等含量显著降低，与健康人群存在较大差异。同时有研究认为类风湿性关节炎患者肠道微生物的变化趋势与炎症性肠病相似。上述内容均证实肠道微生物作为重要的环境因素可能在类风湿性关节炎的发病机制中发挥着重要作用。
肠道微生物研究范文第2篇
[关键词] 中药；肠道菌群；中药代谢；相互作用；菌群失调
[中图分类号] R285.6 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2012）01（b）-012-03
Research progress on the interaction of traditional Chinese medicines and intestinal flora
WANG Yao1,2 JI Yubin1 CHEN Mingcang2
1.Research Center of Life Science and Environmental Science, Harbin University of Commerce, Heilongjiang Province, Harbin 150076, China; 2.Shanghai Institute of Material Medical, Chinese Academy of Sciences, Shanghai 201203, China
[Abstract] The balance of intestinal flora is very stable in healthy people. It is essential to human health. The dysbacteriosis often leads to a variety of gastrointestinal tract and other gastrointestinal diseases. Intestinal tract contains a wide range of intestinal bacteria and abundant enzymes, and plays a very significant role in the transformation of Chinese medicine. Meanwhile the traditional Chinese medicine is essential to the balance of intestinal flora. The mutual interaction between traditional Chinese medicine and intestinal flora is very important for us to investigate the mutual interaction between traditional Chinese medicine and intestinal flora.
[Key words] Traditional Chinese medicines; Intestinal flora; Medicine metabolism; Interaction; Dysbacteriosis
人体肠道是一个庞大而富有活力的细菌菌群的栖息地，人类肠道中约有100兆个细菌，99%以上为厌氧菌，其中拟杆菌族（Bacteriodacae）、链状细菌（Cattenabacterium）、消化链球菌（Peptostreptococcus）、螺菌属（Spirillaceal）等专性厌氧菌和乳酸菌及双歧杆菌占优势[1]。肠道菌群会产生许多药物代谢酶，不同种类的细菌产生不同的代谢酶，不同的药物代谢酶又参与到不同类型的药物代谢中[2]。这些细菌可通过“药物活化”使无活性的药物转化为有活性的药物，同时使有害的物质无毒化，反之亦然。中药和肠道菌群的相互作用对研究中药药效的发挥以及胃肠道消化系统疾病具有重要的意义。
中药的服用方法一般多为口服。以干粉形式吞服的中药，干粉细胞会在消化液和肠内菌作用下破壁后向消化道释放出所含的化学成分；以汤剂形式口服的中药，其化学成分则直接进入消化道。这种外来异物性化学成分在消化道内的行为包括：①以原型化合物形式吸收入血；②以消化道生物转化和（或）代谢物形式吸收入血；③以原型或生物转化物和（或）代谢物形式直接随粪便排出体外；④刺激消化道壁引发免疫激活产生生物效应；⑤刺激肠内微生态引发生物活性物质分泌产生生物效应；⑥破坏肠内微生态平衡而促进新的平衡系统建立。肠内细菌对中药成分作用极其重要。
1 肠道菌群的研究进展
人体的肠道是一个巨大的细菌仓库，在人体内构成微生态平衡。一旦这种平衡被破坏，就会出现菌群失调，从而引起许多胃肠道等消化系统疾病。
1.1 正常肠道菌群
人的肠道是一个庞大的细菌栖息地，大约有30属500多种细菌，主要分为厌氧菌、兼性厌氧菌和需氧菌，其中专性厌氧菌占99%以上，类杆菌及双歧杆菌就占细菌总数的90%以上。由于肠道内菌群维持着共生或拮抗的关系，因此能够维持着宿主的微生态平衡。
1.2 不同年龄的肠道菌群
从婴儿到老人，他们的肠道菌群有所不同，这在应用药物的同时也要把这些方面的因素考虑进去。科学家通过对选择性肠杆菌的培养已经证实了婴儿粪便中的微生物来自于母亲[3]。婴儿体内的微生物的组成与成年人相比较为简单，以优势肠内菌和肠球菌为主，双歧杆菌和类杆菌、梭菌属厌氧链球菌次之[4]。而健康的成年人肠道菌群会被小部分的菌属所控制[5]，主要菌种可能属于硬壁菌门或拟杆菌门，其次是变形菌和放线菌[6]。由于老年人对食物咀嚼强度的降低，影响了他们每天的饮食，从而导致支持微生物生长的营养成分有限。相对于健康的成年人的菌群，老年人菌群的多样性普遍下降，普氏菌、双歧杆菌、乳酸杆菌减少，肠杆菌、葡萄球菌、链球菌、白色念珠菌的数量增加[7]。
1.3 菌群失调
菌群失调是指肠道正常菌群的种类、数量和比例发生异常变化，偏离正常的生理组合，转变为病理性组合状态。临床上以腹泻为最明显症状，一些为肠道菌群中潜在致病菌如葡萄球菌属、变形菌属、白色念珠菌等超过正常水平，抑制双歧杆菌等厌氧菌正常繁殖和生理作用引起的内源性感染，还有一些过敏性疾病如特异性反应性湿疹、过敏性皮炎等均与菌群失调有关[8]。
2 肠道菌群对中药成分的转化作用
药物经口服吸收后，有效成分一部分与相应细菌作用经代谢转化后被吸收，还有较少的一部分成分是以原型物质直接被吸收，这部分原型物质在肝脏解毒后经胆汁排泄。日本学者小桥恭一在1995年召开的首届国际天然药物与微生态学学术讨论会上提出，中草药药效的发挥依赖于肠道正常微生物群的酶代谢作用。肠道菌群对中药有效成分的代谢方式主要是以水解和还原为主。目前研究发现，多种中药有效成分经肠道菌群代谢后，发生转化，产生出具有较强药理活性的代谢产物，尤其是具有水溶性糖部分的葡萄糖苷成分[9]。其中，皂苷类成分在肠道内难以被吸收利用，因此其在肠道内与肠道菌群作用滞留时间长，以原型物在体内较难显示其药理活性，需经肠道菌代谢后被水解，生成苷元后发挥其药理作用[10]。肠道菌对苷类成分的代谢在中药制剂方面也具有一定的参考价值，为了提高临床疗效，可以对于含有皂苷类成分的中药考虑采用肠溶剂的方法来提高药物吸收入血的量，或直接制成有直接药理活性的代谢物制剂[11]。
左风等[12]研究发现，黄芩汤经肠道内菌群作用后，黄芩中的黄芩苷、汉黄芩苷和千层纸素A苷转化为黄芩素、汉黄芩素和千层纸素A。甘草中甘草酸转化为甘草次酸，甘草苷、异甘草苷也转化为甘草素和异甘草素，芍药中芍药苷转化为PM-1；肠道菌群对黄芩汤全方和单味药的代谢作用强度有所不同。左风等[12]对黄芩汤中的主要苷类成分进行了深入研究发现，黄芩苷不能被直接吸收入血，只有经过肠道菌群作用下转化后的代谢产物黄芩素被吸收[13]。通过对甘草甜素和其代谢终产物甘草次酸进行比较，通过体内、外抗肝毒活性比较发现，代谢产物甘草次酸的抗肝毒活性，不论是体内和体外都显著高于甘草甜素[14]。研究发现，芍药苷给药后没有被肠壁、肝脏和肺脏所代谢，肠道内吸收很少，生物利用度很低，只有经过肠道内菌群转化后才能被吸收[15]。
3 中药对肠道菌群影响的研究进展
随着微生态学的发展，微生态学的理论及方法开始引入到中药学的研究领域中，人们不但认识到了肠道微生物对口服中药药理作用发挥的重要作用，同时中药也有着维持肠道因菌群平衡的作用。在治疗疾病的过程二者即相互作用又相互影响。
正常情况下，大肠杆菌对宿主无害，但当大肠杆菌超过正常值时就会导致幼畜下痢并发生炎症。而肠道内的乳酸菌因其具有较强的耐酸性，对致病菌有较强的拮抗作用。李焰等[18]研究发现银杏叶提取物对畜禽常见致病菌如大肠杆菌等有较好的体外抑菌效果，并且对肠道正常菌群如肠球菌、双歧杆菌、乳酸杆菌均有明显的增加[19]。有学者进行灌胃给予盐酸林可霉素导致的肠道紊乱模型小鼠，灌服四君子汤后其肠道内双歧杆菌和乳酸杆菌菌量明显上升，且四君子汤对正常菌群影响无显著性差异。这说明四君子汤能起到扶植正常菌群生长的作用[20]。有研究发现[21-22]发现菊苣果糖能够增加乳酸杆菌和双歧杆菌的数量。Orban等[23]研究发现低菊苣低聚糖对肉鸡盲肠内的大肠杆菌有减少的作用。Bailey[24]发现给予0.75%菊苣低聚糖的肉鸡，其体内的沙门菌会有明显的减少。Yusrizal等[25]发现正常的肠道菌群如乳杆菌和双歧杆菌通过利用菊糖和低聚糖可以更有效的进行发酵，从而营造一个酸性的环境来抑制蛋白质腐败和水解的细菌的生长。大肠杆菌的减少也可能是由于盲肠内酸性的提高所导致。
4 展望
肠道菌群的平衡状况与宿主的健康和疾病有着密切的关系。一旦肠道内有害菌成有优势菌后，就会导致肝脏和肾脏功能的紊乱、动脉硬化、高血压等多种疾病。宿主的生理、病理、药物、食物、应激以及细菌代谢产物等都会影响着肠内菌丛的稳定。作为我国的传统医药的中药，由于其具有对胃肠道刺激较小，不易破坏肠道菌群的平衡，副作用小，不宜在机体内残留，长期使用不产生抗药性和耐药性等优点，已逐渐为世界所接受。中药能够扶持肠道内正常菌的生长，抑制非正常菌的生长，从而维持正常的菌群的平衡。随着广大研究人员所研究的逐步深入研究，相信中药在调节肠道微生态环境会有更广阔的前景。
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肠道微生物研究范文第3篇
母亲对孩子的微生物群有着重要影响。与基因不同，寄居在肠道中的细菌并不是父母双方的平等混合，它们绝大部分来自母亲。没错，母亲在分娩、哺乳时把自身的微生物群传给孩子，而且，越来越多的研究结果显示在母体里也是如此。饮食、抗生素、感染……影响女性微生物群的一切因素都可能影响她未来的子女。
既然每个人的特定微生物群影响着身体和精神的很多特征，它会不会也影响这些特征的代际传递，并因此增强母亲在遗传中的作用？还没有任何证据能确凿地证实这一点，但几项跟踪观察的研究结果让人有此想法。
肚子遗传占优势
例如，人们观察到在好几种特征中，父母的遗传重要性不对等，如肥胖：比起那些只有父亲胖的孩子，有个肥胖母亲的孩子更容易胖。当然，除了微生物群传播以外，营养教育也能解释这种不平衡。美国研究人员在2014年的测试结果显示，出生两年以后，在一些母亲肥胖的孩子体内，涉及肥胖的细菌比例仍然很高。所以，微生物群可能的确起了作用。
即便随着时间的流逝，子女会离开母亲……一如他们的肠道微生物群，它也将随着个人生活环境和生活方式变化、丰富。即便微生物群在成年时能彻底转变，但也不会消除生命最初几个月原始微生物群带来的效应，因为它在“器官和免疫系统发育的关键阶段产生了影响”。实验证明，生命初期携带的微生物群，通常遗传自母体的部分是最具决定性的。
2016年1月，一项关于小鼠的研究表明，由于饮食中纤维不足而导致的母体肠道微生物群多样性较低的特征，仍然部分存在于后代体内，即使后者从一出生就享有富含纤维的饮食。对啮齿动物进行的好几项实验都证明了这一点，例如日本研究人员对出生时无菌的小鼠进行实验：它们极度紧张，就算4个月后被植入健康的微生物群，也无法得到安抚。
胖还是瘦，肚子说了算
将正常小鼠的微生物群移植给无菌小鼠会使它们的脂肪增加，哪怕它们受到严格的饮食控制。科学家在2014 年展开的一项实验证实，肚子里的细菌有利于脂肪储存。他们首先惊奇地观察到，没有微生物群的小鼠在接收了正常小鼠的微生物群之后，脂肪量增长了60%，而此时它们饮食依然受限。后来，在第二项研究中，他们发现，一切都取决于微生物群的组成成分！研究人员通过分析肥胖患者的微生物群，发现他们的厚壁菌比例高于瘦子，而拟杆菌比例则较低 。厚壁菌与拟杆菌之比分别为95/5 和70/30。这还没完，如果没有肠道细菌，就不可能从食物纤维中提取能量，也不能产出对细胞生长和凝血至关重要的维生素K和维生素B，以及提供能源、调节天然免疫的短链脂肪酸。实际上，所有这些物质都由肠道菌丛降解或生产。
最后，微生物群可能还直接调节我们的成长。研究发现，胚芽乳杆菌的一些特殊菌株优化内分泌系统的活动，而后者恰恰控制着儿童的生长。
代谢方式仍然是未解之谜
最新的一些研究的确让人感到肚子这个“第二大脑”名不虚传！2015 年8月，科学家利用不同饮食干扰小鼠的肠道菌丛，证明了肠道细菌与记忆、与认知灵活度及适应灵活度之间的联系。一组小鼠的菜单富含脂肪，一组富含糖，一组则是适合啮齿动物的传统平衡饮食。两周以后，它们的微生物群组成已经显现重大变化：在食用更多脂肪和糖的小鼠体内，梭菌目细菌数量增加，而拟杆菌目的比例则有所减少，尤其是摄入大量糖的小鼠。一个半月以后，这些肠道干扰似乎“上升”到了大脑！这是因为，那些“饮食太好”的小鼠微生物群受到干扰，在接受记忆和认知灵活性测试时，成绩不再那么优秀了。
为了对这些测试的性质有个概念，你可以想象坐在汽车里；你已经知道从哪条路回家最近，也非常熟悉这条路线。但有一天，这条路被封锁了。面对这一阻碍，有些人具有很强的认知灵活性，很快就能找到新的路线，而认知灵活性较弱的人就会难以适应，因而感到紧张。而这正是微生物群受到干扰的小鼠在测试过程中的感受。因此研究者认为，肠道细菌能生成代谢物，并直达大脑。是通过血管，抑或作用于肠道神经元和肠道大脑神经轴？这些代谢物的传递方式仍然是一个未解之谜。
开辟医学新途径
肚子的肠道菌丛为医生带来越来越多的灵感。无论是预防还是治疗，研究都进展顺利，并已取得令人瞩目的成果。调节新陈代谢，免疫系统成熟……但正当我们开始测算肠道细菌以何种程度参与人类生存所需的大部分生物功能时，我们同时也意识到，现代生活方式对它们多么有害。以饮食为例，它应该为我们的细胞、也为细菌提供食物。但几十年来，我们吞下的高油脂、高糖分、纤维少的食物完全不适合它们！而且，工业食品中的一些添加剂似乎有害。服用抗生素更是如此，它毫不区分地打击所有的细菌生命形式，对肠道菌群减少负有责任。而来自对非母乳喂养儿童的观察结果显示，他们缺乏母乳中的数百万个细菌。越来越多的剖腹产婴儿继承的微生物群也不如顺产的儿童那样多样。
肠道微生物研究范文第4篇
关键词：肠道菌群;人体健康;微生态平衡,
Abstract：In the coevolutionary journey with humans, the complex and diverse human intestinal flora has evolved to regulate the human immune responses and affect the development of diseases. This immunomodulatory effect is closely related to the diversity of intestinal flora and the presence of key strains. The composition and function of the intestinal flora are greatly influenced by a variety of factors, including the diet, age and living environment of the host. Normal intestinal flora can regulate the permeability of intestinal epithelial cells, stimulate intestinal metabolism and immunoreaction, and maintain local homeostasis in the intestinal microenvironment.When the intestinal flora is imbalanced and the intestinal homeostasis is disrupted, the risk of many diseases, such as the gastrointestinal metabolic diseases, as well as the immune and neurological diseases, will increase. Here we reviewed the current research progress and therapeutic applications of human intestinal flora in the following sections: the relationship between intestinal flora and human health, the factors affecting the composition of intestinal flora, the impact of functional foods on human health, and how to maintain intestinal microecological balance.Hopefully this review will provide new thinking for future studies on the interaction between intestinal flora and human health and the related translational applications.
Keyword：Intestinal flora; Human health; Microecological balance;
1 、肠道菌群与人体健康
人类肠道菌群复杂多样，在维护人体健康和体内微生态平衡方面发挥着重要作用[1]。肠道菌群的结构组成具有明显的地域属性和个体特异性，已有研究表明，肠道菌群的特异性和人类的年龄、居住环境的气候、生活饮食、基因表达等的差异具有密切相关性[2,3]。尽管存在差异，但核心肠道菌群（某物种健康个体的肠道内、长期与宿主互利共生并保持种群稳定的非特异性类群，如放线菌、拟杆菌、厚壁菌、变形菌等）一般比较保守[4]，而且这些核心微生物群与个体的年龄没有明显的相关性，只是在不同的时间阶段其物种丰度存在小范围、有规律的波动，这或许能够有利于肠道菌群与人类健康建立起一种微妙的平衡关系[5]。但也有研究指出，核心肠道菌群的“保守性”实际上具有一定的相对性，该类群依然受到特定且稳定的微生物家族基因、代谢途径等因素的调节，同时指出这对维持宿主肠道微生态环境的稳定性具有重要意义[6]。
在人体肠道中，生活着数以百万计的微生物动态群落，它们一般通过自身细胞壁表面的纤毛等附着于肠上皮细胞表面[6,7]，且伴随着人体组织差异，局部区域的微生物呈现相对特异性[8]。例如在人体结肠中菌体个数达到峰值，单位质量（g）内容物中细菌个体数可达1013以上。从功能上看，肠道中的绝大多数微生物和参与转化食物组分的酶相关。食物经过肠道菌群的生物转化后，生成小分子的碳水化合物、有机酸和对人体健康、维持机体内稳态具有重要作用的微生物特异性代谢产物——维生素和短链脂肪酸（Short-Chain Fatty Acids,SCFAs）等[8]。但是，肠道菌群的代谢产物因人而异，且与人类年龄、饮食、居住环境、压力、精神状态等因素具有一定的相关性。研究表明，当肠道菌群稳态被打破时，肠道菌群物种多样性及其丰度变化显着，这会导致功能基因的表达、代谢相关酶等物质的水平发生显着变化，从而诱发肠道代谢紊乱，情况严重的则会引起炎症性肠病、结直肠癌等代谢疾病[6]。另外，尽管抗生素对治疗肠道疾病具有良好效果，但是面对抗生素的无差别攻击，部分有益微生物的丰度也会在抗生素的作用下大幅下降。因此，基于饮食调节的功能性食品的开发为改善人体肠道健康、维持肠道菌群与宿主之间的平衡提供了良好机会。
2 、影响肠道菌群组成的因素
2.1、 饮食
饮食对肠道菌群结构的调节具有至关重要的作用，直接影响了肠道菌群的优势物种及其代谢主要组分[9]。对于新生儿来说，饮食是塑造肠道菌群的关键驱动力，例如母乳喂养的新生儿表现出放线菌优势和厚壁菌门、变形菌门劣势，从代谢物的角度上整体表现出SCFAs水平增加，加强了免疫系统反应，使IgG表达量升高[10,11]。随着新生儿年龄的增长，饮食成为影响肠道菌群结构、多样性发展的重要因素。饮食中膳食纤维的摄入能够确保肠道黏膜的完整性，在很大程度上降低了肠道疾病发生的风险[12]，富含纤维的饮食结构也能够改善人体血糖水平，促进人体健康代谢循环[13]。高蛋白的饮食结构能够使得肠道中的拟杆菌、嗜双胞杆菌大量增殖，这可能导致人体免疫力降低，增加疾病风险（包括代谢疾病）[14,15]。
2.2、 年龄
年龄是影响肠道菌群组成的另一个主要因素。新生儿出生后，变形菌等需氧型细菌首先定植在人体肠道中，随着肠道局部部位氧浓度的变化，厚壁菌门、拟杆菌门等细菌逐渐定植于氧浓度更低的肠道部位[16]。研究表明，新生儿肠道菌群的多样性最低，但随着年龄的增长，其物种多样性逐渐提高[17]。青春期时肠道菌群代谢物中叶酸和维生素B12的合成量显着升高，这表明某些肠道菌可能参与了人体的生长发育过程[18]。成年人肠道菌群以厚壁菌门、拟杆菌门的细菌为主，放线菌和变形菌的丰度相对较低[19]。而在老年人的肠道菌群中，多样性降低，兼性厌氧菌、梭杆菌、芽孢杆菌等的丰度相对较高，双歧杆菌、类杆菌等丰度降低[20],SC〧As表达量相对较低[21]。
2.3、 其他因素
除了饮食和年龄能够显着影响肠道菌群的结构与功能外，运动、抗生素药物、生活环境等也能在一定程度上影响肠道菌群功能的发挥。Hughes等研究表明，规律的运动习惯能够丰富有益菌群的丰度和多样性[22]。与非运动员相比，运动员的肠道菌群显示出丰度更高的厚壁菌、乳杆菌和双歧杆菌等，SCFAs和丁酸盐等有益代谢产物的表达水平也显着高于非运动员的平均水平[23]，梭状芽胞杆菌、玫瑰芽孢杆菌等的丰度也在有益代谢产物的作用下明显提高，其他类群物种丰度均有不同程度的降低[22]。抗生素药物作为病原体灭活剂在进行病原体杀伤过程中具有“无差别”效应，即在杀灭病原菌的同时也能对肠道有益微生物进行灭活，从而导致肠道菌群代谢紊乱[24]。Dethlefsen等研究发现，抗生素对肠道菌群的影响主要取决于抗生素种类和给药时长[25]。例如万古霉素能够降低拟杆菌、烟曲霉菌和粪肠球菌的丰度，提高变形菌的丰度[26]，环丙沙星对乳球菌的抑制效果能够达到6个月以上，而克拉霉素灭活幽门螺杆菌的过程中，放线菌的丰度显着降低[27]。此外，基于气候、遗传、饮食等生活方式的不同，肠道菌群的结构功能也表现出一定的差异性[28]。有研究显示，在饮食结构相对接近的条件下，相比于发展中国家，工业化程度更高的西方发达国家人群的肠道菌群中，厚壁菌和拟杆菌的比例似乎更高[29]。
3 、功能性食品对人体健康的作用
功能性食品是一类不仅能够提供多种营养物质，还能够提高人体健康水平、降低某些疾病风险的食物[30]，通常作为人类生长代谢调节剂，主要包括益生元、益生菌、膳食纤维、天然抗氧化剂和生物活性肽等[31]。已有研究表明，功能性食品中对人体有益的组分不仅仅局限于食物中活菌的补充，也包括这些有益菌的代谢产物。另外，我们个人的饮食结构对于有益菌的类群、代谢产物具有相当的决定作用[32]。为此，我们有必要了解功能性食品的代谢与人体健康之间的关系。
3.1、 降低肠道病原菌的感染风险
饮食作为最容易造成肠道菌群个体差异性的因素，已成为当下研究肠道菌群代谢变化的主要热点之一。在饮食组分中，益生元等功能性食品有利于小肠和结肠的功能稳定[33]，肠道菌群对这些物质的代谢可以改善胃肠功能和屏障稳态，增强人体的矿物质吸收能力，调节能量代谢以及降低肠道病原菌的感染风险等[34]。相反，体内缺乏益生元则会引起体内生长因子多样性消失，导致糖尿病、结肠癌、心血管疾病等的发病风险增高，这一点在西方国家尤为明显[35]。
益生元作为功能性食品的常见形式进入人体后，能够通过自身的新陈代谢作用产生有机酸，降低肠道中的酸碱度，从而达到抑制病原菌生长的目的[34]。Vulevic等研究发现，65岁老年人每日服用低聚半乳糖5.5 g，其自然杀伤性细胞和吞噬细胞的生物活性显着增强[36]。动物实验研究发现，膳食纤维可通过代谢产生酸性物质等以降低结肠微环境的酸碱度，从而达到预防致病菌感染的目的[37]。因此，摄入益生元等功能性食品有益于调节人体肠道功能，维持肠道微生态稳定，避免病原菌在肠道表面粘附、增殖、移位等。
3.2、 改善矿物质吸收能力
在矿物质吸收方面，功能性食品也发挥了良好作用。研究显示，低聚糖、低聚半乳糖和糖醇等对改善维生素、抗氧化化合物、矿物质等微量元素的吸收能力具有良好效果[38]。这些物质被代谢后所产生的SCFAs等能刺激结合蛋白的表达，利于矿物复合物的降解，提高肠道对矿物小分子的吸收效率并改善肠道微环境[39]，这些小分子也被充当为辅因子参与到代谢循环中。另外，某些矿物质在特定的环境下具有抗菌特性，表现出利于预防肠道感染的特性[40]。
SCFAs作为益生元常见的降解产物，能够通过调节肠道内的酸碱平衡以促进肠上皮细胞对钙的溶解与吸收[34]。Abrams等已经证明，青少年每日补充适量的果聚糖（约8 g）能够有效提高钙的吸收，每日钙吸收量超过250 mg的人群达到65%以上。Whisner等研究发现，低聚半乳糖也能通过肠道菌群的代谢产生SCFAs，进而促进肠上皮细胞对钙的吸收，同时肠道菌群中双歧杆菌的丰度显着升高[41]，他们在动物实验中得到了相似的结论。这些结果表明，益生元等功能性食品在经过肠道菌群的代谢后产生的小分子物质能够有效的调节肠道微环境的稳态，同时能够影响肠道菌群的多样性变化。
3.3 、改善免疫调节
益生元对免疫调节的影响涉及多种代谢通路。通过微生物群的作用，益生元大部分被降解为SCFAs，通过肠上皮细胞的吸收，SCFAs参与到机体的代谢循环中，从而影响了抗炎细胞因子的基因表达[42]。已有研究表明，机体中的SCFAs水平同炎症性肠病（Inflammatory Bowel Disease,IBD）、糖尿病和动脉粥样硬化等疾病的发生具有一定的相关性[43]。
研究表明，SCFAs能够依赖丁酸盐结合树突细胞的GPR41、GPR43和GPR109A组分，并通过诱导组蛋白H3乙酰化、醛基脱氢酶的表达来促进结肠Treg细胞的产生[44]，间接影响了相关细胞免疫因子对免疫系统的调节。动物实验研究表明，SCFAs的水平降低和疾病的严重程度具有密切相关性。人们在临床研究中发现，高产SCFAs的菌群丰度的降低能够显着提高肠炎的发生风险[45]。由此可见，结肠中SCFAs的产生是调节并维持天然免疫系统和适应性免疫系统正常功能的关键因素[40]。
3.4、 抗癌效果
影响细胞癌变的因素有很多，但其中最主要的是基因与环境（尤其是肠道微环境）的相互作用[46]。在癌症中，由肠炎引起的结直肠癌发病率长期居高不下，已有研究证明，结直肠癌的发病与肠道菌群的失衡有直接关系[40]。Femia等通过动物实验发现，乳双歧杆菌和鼠李糖乳杆菌混合物能够提高肠道丁酸盐水平，降低癌变细胞的增殖、直肠癌发生相关酶的活性，从而降低大鼠的结肠癌发病率[47]。后续研究表明，长链果聚糖和短链果糖能够通过调节肠道的酸碱度来间接影响结肠肿瘤的发病率[48]。
Raman等研究发现，盲肠、结肠和粪便中肠道菌基因表达的改变，增加了结肠中微量营养素的吸收，同时能够调节异种代谢酶的活性和免疫应答[49]。益生元在肠道菌群的作用下能够产生SCFAs，从而表现出一定的抗癌活性[40,50]，而常规的低碳水化合物的饮食结构不仅会降低肠道内SCFAs的水平，还会提高潜在有害代谢物（如支链脂肪酸、亚硝基化合物、硫化物和吲哚化合物等）的水平，导致细胞组织出现毒性或促炎性，引起慢性疾病（如结直肠癌）的发展[40]。相比于SCFAs，丁酸盐更能促进结肠区域的代谢活动，降低细胞癌变风险，能够诱导结肠癌细胞的凋亡并抑制其增殖[51]。此外，乳酸、某些糖蛋白、胆汁酸等微生物胞外代谢物也对肠道菌群的代谢活性及特异性生理功能产生影响[52]。
4、 肠道微生态平衡的维持策略
现今，关于维持肠道微生态平衡的方法有很多，比较成熟的有益生菌、粪菌移植和噬菌体策略。
4.1、 益生菌
益生菌是一类可定植在人体内，通过调节宿主黏膜与系统免疫功能或肠道菌群的、对宿主有益的活性微生物。在日常生活中适当摄入益生菌对延长宿主寿命具有一定积极影响。目前已有研究证明，肠道中的益生菌对肠道微环境的稳定具有一定的调节作用，同时对肠道病原菌的防御也具有一定的促进作用[49]。目前最常用的益生菌主要有双歧杆菌、乳酸杆菌和酵母菌等，其应用范围广泛，涉及制药、乳制品发酵、非乳制品添加剂等领域[53]。
益生菌的功能灵活多样，能够通过产生SCFAs以调节肠道环境的酸碱平衡，也能够产生多种维生素（如维生素K），还能产生细菌素或其他具有抗菌活性的物质。另外，益生菌在代谢过程中，还能够调节巨噬细胞活性，细胞因子、免疫球蛋白水平以激活免疫反应，或者通过调节肠上皮细胞的通透性来间接激活免疫系统[54]。研究表明，益生菌对预防过大的精神压力以及某些慢性疾病（如动脉粥样硬化损伤、糖尿病等）也有一定的作用[55]，因此有针对性地开发以益生菌为基础的治疗药物已经成为热点之一，该研究方向主要聚焦于剂量、药效时长和菌株选择等方面[56]。
当前，已经有研究表明益生菌对癌症具有预防作用。益生菌在宿主体内的代谢过程能产生与细胞诱变剂结合的小分子，它们能促进这些潜在致癌因子的降解和代谢，避免正常细胞向癌细胞转化。与此同时，产生的SCFAs等分子能刺激抗炎因子的分泌，为适当的免疫应答[57]做好准备。另外，也有研究证实益生菌能够减缓腹泻、肥胖等疾病症状[55]，对Ⅱ型糖尿病、心血管疾病等也有良好的预防效果[58]。尽管益生菌在调节肠道微生物稳态、人体免疫等方面具有很大潜力，但其实际应用仍然受到临床诊断等的多方阻碍。因此，基于多组学技术系统性地研究益生菌在人体代谢中的功能作用机制，是解决当下应用困境的主要方法。
4.2、 粪菌移植
粪菌移植（Fecal Microbiota Transplantation,FMT），指的是将健康人的肠道菌移植到肠道感染者体内，以恢复患者肠道菌群结构及其功能的过程[59]。目前的研究及临床应用均已证明，FMT对炎症性肠病、肠易激综合征、结肠癌等肠道疾病导致的微生态失衡具有结构与功能的重建作用[60]。此外，FMT也已经广泛应用于对腹泻、过敏性疾病、肿瘤等疾病的治疗[61,62]。
然而，FMT具体是如何影响肠道菌的结构与功能，它治疗某些疾病的具体机制是什么，这些问题仍有待进一步探究。比较容易接受的观点是FMT在肠道中基于自身的代谢，产生了许多有益的小分子（如有机酸、醇、醛等）和活性肽，这些物质一方面调节了肠道微环境的酸碱性，另一方面通过刺激宿主产生免疫反应，加快了肠道微生物结构与功能的恢复[63]。从实验室研究和临床的初步应用中可以判断，FMT对某些肠道疾病的治疗是有利的，但是在实际应用中往往存在许多瓶颈和问题。例如，如何规避FMT供体中病原菌的转移，如何降低与肠道菌群有关的疾病（糖尿病、心血管疾病等）产生的风险。由此可见，对FMT治愈目标疾病的具体机制的研究，将有助于开发和应用更加安全可靠有效的FMT药剂。
4.3 、噬菌体策略
在人类疾病的产生中，病原菌并非是唯一的原因，噬菌体也是影响人类健康的重要类群[64]。噬菌体在人体中广泛存在，它能显着地影响肠道微生物的结构和功能。因此在理论上，我们可以通过影响噬菌体来间接影响肠道微生物的多样性及其功能的发挥，以达到维持肠道微环境“稳态”的目的[64]。然而，人们在临床指标中发现，给药后往往呈现噬菌体数量指数级扩增的现象，且在动力学的角度分析发现，噬菌体扩增规律是非恒定的，但与给药剂量、给药时间、宿主免疫反应强度具有密切相关性[65]。由于这种复杂的相关性，目前关于噬菌体介导的肠道微生物调节也仅停留在实验室研究阶段。
5 、展望
近年来，人们对肠道菌群的研究愈发广泛和深入。肠道菌群能影响宿主的新陈代谢、生理和免疫系统。肠道菌群的组成受到多种因素的影响，如饮食、年龄、药物和生活方式等。肠道菌群结构和功能的改变直接影响人体的健康，对多种疾病的发生和发展起着重要作用。因此，对肠道菌群和宿主之间的关系进行进一步系统性的研究是非常必要的。此外，在临床应用中，如益生元辅助的食疗和粪菌移植等手段在肠道疾病的治疗过程中具有巨大潜力。结合不同学科的研究技术和方法，深入探究肠道菌群与人体健康的相互关系，开发应用基于肠道菌群功能的食品和药物，对胃肠道疾病的预防与治疗具有重要意义。
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肠道微生物研究范文第5篇
保健措施各种保健措施对微生态平衡都可以起到良性或恶性影响,从微生态学角度对各种保健措施进行监测,可为其提供科学的依据。中医中药中医中药可改变舌象。不同的舌象,有不同的菌群结构。研究显示某些中药确是理想的微生态调节剂,不仅能起到益生元的作用,还可以提高机体免疫功能,并且具有扶植正常菌群生长繁殖的中药与益生菌同用,效果更佳。此说明中医中药的研究,特别是一些名方、验方的研究,完全可借助微生态学的研究。健康长寿国内外都有对长寿者肠道菌群的研究,结果发现长寿老人肠道内的双歧杆菌较对照组明显增高,因此研究微生态的规律,对人类的健康长寿有很大的贡献。其他宇航员、潜水员及极地人员的肠菌群经研究发现有定性与定量的变化。在外环境发生极端变化时,人体的微生态平衡必将发生变化,对此如何看待又如何处置,将是重要的研究课题。总之,微生态学的研究在医学领域中有独特的重要性。有关胃肠道微生态学的理论与实践正在不断发展,同时利用微生态制剂调整人体的微生态平衡,恢复正常生理功能,防治疾病,增进健康的研究,也在国内外方兴未艾。微生态制剂按成分的属性分类:益生菌,益生元和合生元。1992年Fuller对益生菌(Probiotics)的定义再次做了补充,指出益生菌制剂是含生理活性细菌,能通过胃肠或定植于结肠或在肠道繁殖,调整肠道菌群而提高机体免疫力的活的微生物。
益生元(Prebioties)在1982年首先由光罔指出,是指那些人体不消化或难消化的成分,这些成分可选择性刺激结肠生理活性细菌的生长和活性,从而对宿主产生健康效应。益生菌已广泛应用于临床诊治多种疾病,并成为人们防治疾病重要的生物武器,其应用如下。防治多种肠道疾病益生菌制剂通过调整肠道菌群失调,改善生态环境而对各种原因引起的急性肠炎、痢疾、结肠炎、小肠上段污染综合征等具有良好预防和治疗作用。防治抗生素相关性疾病、真菌感染因临床大量使用抗生素而引起肠道菌群紊乱,其念珠菌、肠球菌占优势,厌氧菌减少导致抗生素相关性腹泻、伪膜性肠炎。益生菌制剂能有效治疗该疾病,并解除大量使用抗生素所造成严重不良反应。治疗缓解各种便秘益生菌在体内代谢产生多种有机酸,使得肠内pH降低,因而调节肠道正常蠕动,有效缓解便秘。防治肝脏疾病用益生菌制剂治疗慢性肝炎、肝硬化可有效降低患者血氨水平,有利于肝昏迷缓解,能使凝血酶原时间增加,肝功能指标有不同程度改善;能促使肠道菌群恢复正常,改善肝脏蛋白质代谢和肝脏的解毒功能。婴幼儿保健服用益生菌制剂能最有效防治用牛奶喂养婴儿引起的坏死性结肠炎及各种婴幼儿腹泻,增加婴幼儿抵抗疾病的能力。
防治高胆固醇血症双歧杆菌、嗜酸乳杆菌制剂可使胆固醇转化为人体不吸收的粪固醇。食用含有保加利亚乳杆菌和嗜热链球菌的酸奶可降低血中胆固醇含量的5%～10%,并对治疗和缓解胆固醇血症具有一定的疗效。抗创、烧伤感染国内研制的枯草芽胞杆菌制剂可治疗和预防各种创、烧伤感染,使创面加速愈合。治疗妇科疾病国内已研制出治疗多种妇科疾病的益生菌制剂。防治骨质疏松症老年患者因大量使用抗生素会干扰肠道内正常菌群,导致雌激素再吸收能力下降,引起骨质疏松症。对此需在饮食疗法中增加钙、镁离子治疗的同时,辅助加服益生菌制剂,调节肠道菌群失调。对癌症的防治益生菌可促进吞噬细胞的活力,增强机体免疫力,降解肠内亚硝胺等致癌物质,同时还对癌细胞具有一定的抑制作用。
自从人们认识到益生菌的重要性后,首先在一些发达国家如德国、法国、日本、原苏联展开了益生菌研究应用热潮。目前,各国益生菌制品研究应用的热点是双歧杆菌制品。其中又以日本为研究应用之首。在日本,双歧杆菌广泛应用于食品、医药等领域。其产品形式主要有两大类:①双歧杆菌食品:包括双歧杆菌酸奶,双歧杆菌奶粉,双歧杆菌面包及饼干食品,双歧杆菌保健食品等。②双歧杆菌药品:该类药品早在20世纪70年代就已用于临床,根据这类药品使用菌数的不同又可分为两种,即单菌株制剂和联菌株制剂。前者必须以食品形式出售,须同正常食品一样供人们食用,而不得作成片剂、锭剂或胶囊,后者则需遵照医嘱。我国益生菌的研究开发相对较晚,目前我国活菌微生态制剂至少有十几种。2001年3月26日卫生部文件规定可用于保健食品的益生菌菌种的名单:两歧双歧杆菌(Bifidobacterium.bifidum)、婴儿双歧杆菌(B.infantis)、长双歧杆菌(B.longum)、短双歧杆菌(B.breve)、青春双歧杆菌(B.adolescentis)、保加利亚乳杆菌(Lactobaacillus.bulgaricus)、嗜酸乳杆菌(L.acidophilus)、干酪乳杆菌干酪亚科(L.Caseisubsp.casei)、嗜热链球菌(Streptococcusthermophilus)。
国内益生菌制剂发展迅猛,产品种类繁多(药品、食品及保健品等),剂型多样(胶囊、片剂、颗粒剂、口服液等)。菌种种类也多,以双歧杆菌的应用居多。根据益生元的定义和必须具备的条件,目前只有不被宿主消化的功能性寡聚糖可作为益生元。在益生元中能选择性地促进双歧杆菌生长的功能性寡聚糖(双歧因子)为世界各国研究的重点。益生元的作用机制及其应用如下。能选择性促进双歧杆菌的增殖多数益生元可选择性刺激双歧杆菌的生长而不被其他细菌利用。主要原因是:①这些寡聚糖可作为双歧杆菌的选择性的生长底物被双歧杆菌发酵。②双歧杆菌通过发酵产酸及其代谢产物抑制其他细菌的生长。③双歧杆菌产生的生物素又可促进其自身的生长。由于寡聚糖很难或不被消化吸收,其甜度为砂糖的30%,热值仅为1.5kcal/g,能量很低,因此可应用于低能量食品,为糖尿病、肥胖患者提供糖源。对宿主代谢的影响益生元可增加镁元素的吸收,减少其排出量。
