肠道微生物研究方向范文第1篇

摘要：肠道杆菌是肠道内诸多微生物之一，在于其他微生物共同作用下，对人体的健康和疾病有着多方面的影响，尤其是对肠道内菌群代谢的影响更为显著。对人类的健康具有重要的意义。文章从有益和有害两个方面对肠道杆菌度人类的影响进行了探讨，并对肠道杆菌代谢在研究对象疾病的预防，治疗及健康监测等方面进行了深入的探讨。

关键词：肠道杆菌疾病的治疗人体健康 影响

随着医学技术的不断发展，人类对自身的认识有了飞跃式的发展。对自身机能的了解提高了人类对疾病的治疗和预防，将人类健康推向了一个新的高度。21 世纪对人类自身的研究已进入系统生物学的阶段。对肠道微生物的研究也取得了显著的成果。研究证实，在人类的肠道内生存着1000多种微生物，细胞总是人体细胞总和的10倍[1]。肠道微生物对人类健康及疾病的防治受到医学界的重视。研究证实，肠道杆菌对机体的作用绝非仅仅停留在简单的相互利用的关系上，肠道细菌不仅能够完成自身之间的信息和物质交换，同时还能与宿主的其他细胞进行交流，实现与宿主共同进步的目的。也就是说肠道细菌对人体全身的物质代谢，进化，生病，健康均有一定的影响。因此对肠道杆菌的研究对人类的健康及疾病的防治具有重要的价值。

1、肠道杆菌代谢对人体的损害

肠道杆菌对人体具有一定的损害作用，在正常状态下，肠道内的细菌与人体的内外环境之间维持一种相对的平衡，一旦真个平衡发生变化，就将出现菌群失调，进而导致患者出现疾病。菌群失调不仅直接导致患者肠道疾病，而且还能影响其它器官，因失调的程度不同而影响的部位及发病机制也存在差异。

非酒精性脂肪肝是临床常见的因菌群失调对人体造成损害的病例，该病患者无过量饮酒史，以此病因与酒精影响无关，在对其病机的研究中发现，该病与代谢、炎症、环境因子等多种基因有关，主要影响因素是饮食，饮食不仅直接导致肝脏的脂肪积累，而且对肠道杆菌的代谢有一定的影响，菌群失调进而导致非酒精性脂肪肝的发病[2]。同时医学界还有另一种解释就是肠道杆菌代谢能够产生内生性乙醇，乙醇作用于肝脏，导致脂肪肝的形成。动物实验研究发现，身体肥胖的小鼠呼出气体中的乙醇浓度较瘦弱的小鼠高，使用新霉素对其进行治疗，之后再次检查发现小鼠呼出气体中的乙醇浓度较治疗前有明显降低。研究结果证实，小鼠的内生性乙醇主要由肠道杆菌活动产生。相关研究显示，内生性乙醇不仅可以增加肝脏的甘油三酯累积，诱发脂肪肝，而且对肠道的上皮细胞具有损坏作用，影响肠道的通透性，使肠道内有害菌大量生长，分泌出大量的脂多糖，由血液转至肝脏，从而引发非酒精性脂肪肝。

由此可见，肠道杆菌的代谢对宿主的健康有一定的危害，对部分疾病的发生及转变有不良的影响。这就给临床疾病的治疗和预防指明了新的方向，对提高人类健康具有重要意义。

2、肠道杆菌对人类健康的益处

肠道杆菌对人类健康也有着积极的促进作用，生存在肠道中的微生物不仅直接参与宿主的代谢过程，促进有害物质的排除体外，同时能够产生多种有益于人体健康的代谢产物，维持人体的正常代谢功能，确保机体的健康。

菌群对人体健康的促进作用主要有以下两个方面：①肠道内微生物种类多样，其自身代谢过程中产生大量人体自身无法产生的酶，可以进一步发酵不易消化的食物。同时可以肠道上皮细胞分泌粘液，确保了食物的吸收，肠道的畅通，同时对肠道也有一定的保护作用。肠道微生物代谢过程中产生多种短链脂肪酸，包括丙酸、乙酸、丁酸等，这些物质对维护宿主的生理功能具有重要的意义；②肠道杆菌能与人体发生共同代谢作用，主要体现在对药物及外来化合物的代谢过程中，直接影响药物对人体的作用，为人体健康及疾病的治疗起到积极地促进作用。

相关研究显示，肠道杆菌中的部分细菌通过自身代谢以及共同代谢可以产生类似于外用药物的物质，对人体的疾病具有一定的治疗作用。因此肠道杆菌具有改善人体生理功能，提高人体免疫力的作用[3]。

3、肠道杆菌代谢研究的运用

现阶段肠道杆菌代谢研究的运用主要体现在对人体健康的监测、疾病的预防及治疗等几个方面。①人体健康的监测：随着科学技术的发展，人类对肠道杆菌的认识有了新的进展，临床上已将肠道杆菌的代谢作为人体健康的监测方法。这种监测方法较基因组及蛋白组学有着更大的优势，它涵盖了人体基因组及微生物基因组的所有终产物，所获得信息更接近生物表型。代谢组学研究的内容相对较为广泛，血液、尿液、唾液、活体组织等都可作为监测的样本。肠道杆菌代谢对人类健康监测具有重要的价值；②疾病的预防及治疗：随着学界对肠道杆菌对人体影响的研究，通过影响肠道微生物的代谢来预防和治疗疾病已成临床医学的重要内容。其应用于动脉粥样硬化、冠心病等多种心脑血管疾病的防治取得了显著的疗效。在其他诸多疾病的应用中也取得了明显的效果。

4、总 结

肠道杆菌对人体的作用一直是人类健康研究的重要内容，随着医学的不发展，人类对其的认识逐步增加，已经意识到了肠道杆菌对人体健康有着重要作用，但是这些认识仅停留在初级阶段，对菌群在疾病防治中的应用也有很大的发展空间。生物医学的开展，人体基因组计划的实施必然会进一步推动人类对肠道杆菌的研究，研究也必然取得更突出的成绩。在现阶段乃至于未来，肠道杆菌与人体健康的研究将成为医学研究的重点和热点，将会给人类健康带来新的福音。

参考文献：

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肠道微生物研究方向范文第2篇

【关键词】 肠道菌群　皂苷类　药物代谢　综述

皂苷类成分主要有抗肿瘤、降血糖、降血脂、保肝、抗病毒、抗炎抗过敏等药理作用，特别是抗肿瘤作用，有巨大的开发前景。由于皂苷类成分在肠道内难以吸收，生物利用度低，使其在肠道内与肠道菌群作用滞留时间长，在体内以原形物显示药理活性的可能性较小，需经肠道菌代谢后被水解，生成苷元而发挥其药理作用。肠道内与皂苷类成分代谢有关的细菌主要有真杆菌、畸形菌体、真细菌、梭状芽胞杆菌、瘤胃球菌等。肠道菌群有许多水解苷键的药物代谢酶，主要有β-葡萄糖醛酸酶、β-葡萄糖苷酶、硝基还原酶等，肠道菌对药物的代谢主要还是靠酶的作用来完成的[1]。影响肠道菌群对药物代谢作用的因素有：种属差异、饮食、抗菌药物的使用、酶抑制、肠肝循环、肠道内多种细菌相互协同作用。笔者现就肠道菌群对皂苷类药物的有关代谢情况综述如下。

1 研究方法[1]

肠道菌对药物代谢的研究方法主要为离体厌氧培养和整体肠道菌药物代谢，其具体的一些研究方法有：①口服与非口服(静脉、腹腔注射等)药的比较：比较服用前后血液、尿中的物质及含量，初步分析代谢途径与机制。若两种给药方法药效有显著差异，肠道菌群则可能在代谢中起关键作用。②普通动物和无菌动物的代谢产物比较：无菌动物的免疫功能低下，其消化道形态和生理都与普通动物有区别，考察中草药在二者体内的药效发挥，能直观看出肠道菌群是否发挥作用。③筛选起主要代谢作用的菌种(或菌株)：研究药物成分特性，分析与其代谢相关的酶类，保留该种酶的菌种，对其进行研究。

2 几种常见中药中皂苷类成分与肠道菌群的药理作用

2.1 人参皂苷类

皂苷类成分是人参的主要活性成分，现在已经分离到的成分有30多种。早期研究表明，人参皂苷Rg1在肝脏内基本不代谢，主要是在肠道中降解。研究发现，肠道中的细菌Bacteroides JY-6[2]、Bacteroides sp.、Bifidobacterium sp.和Fusobacterium sp[3]等能够代谢人参皂苷成分。目前研究较多的人参皂苷主要有Rg1、Rb1、Re、F11等。人参皂苷Rg1在人体的代谢途径为：Rg1Rh1原人参三醇[20(s)-protopanaxatriol， Ppt，M4]，在大鼠体内的代谢模式为Rg1Rh1/F1Ppt，F1与Rh1为同分异构体[4]。王氏等[5]在研究中发现，Rg1经过肠道菌代谢后大鼠尿及血中均发现Rh1、F1，而在人体内，Rg1被肠道菌群代谢为Rh1、Ppt。M4为主要抗肿瘤成分，通过刺激脾脏NK细胞生成肿瘤细胞毒素，抑止肿瘤细胞的生长[6]。Rb1具有抑制肿瘤的作用，陈氏等[7]给大鼠灌胃Rb1 4 h后，从大鼠粪便中检测出G-Rb1、Rd和Rg3/F2，从离体培养的生物样品中检验出Rd、Rg3、Rh2、Ppd 4种代谢产物。Rb1还可以脱去糖苷代谢为20-O-β-D吡喃葡萄糖基-20(S)-原人参二醇(M1)，M1可以选择性地在肝脏中蓄积，经胆汁排泄，也可以在肝脏中转化为EM1，EM1由一族M1的脂肪酸单脂构成，EM1可能是人参皂苷在体内产生生物活性的真正成分。Eun-Ah Bae等[2]研究发现，Re经过肠道菌可代谢为Rh1和F1，Rh1对乳癌MCF-7细胞的作用最强。赵氏等[8]从Re人体肠内厌氧细菌代谢产物中分离到MC-Ⅰ、MC-Ⅱ、MC-Ⅲ、MC-Ⅳ、MC-Ⅴ、MC-Ⅵ和MC-Ⅶ 7个单体化合物，其中的MC-Ⅱ、MC-Ⅳ和MC-Ⅴ为国内外首次从Re的肠内细菌培养中分离得到的单体化合物。

2.2 甘草皂苷

甘草皂苷(glycyrrhizin，GL)及其苷元(甘草次酸，18-β- glycyrrhetinic acid，GA)是甘草的主要有效成分，具有促肾上腺皮质激素样生物活性，临床作为抗炎药用于胃溃疡的治疗。普通和无菌大鼠都给予GL口服，普通大鼠血浆中可以测出GA，但没有原形物，而在无菌大鼠血浆中未测到GA；再分别口服GL和GA，血浆中GA的MRT值出现显著差异，说明肠道内GL缓慢地转化为GA[9]。GL的人肠道菌作用主要有2个途径：主要途径是通过畸形菌体J-37和真细菌GLH的β-葡糖苷酸酶的作用，代谢生成GA；次要途径是先在链球菌LJ-22的β-D葡糖苷酸酶作用下，GL代谢生成3-葡糖醛酸甘草次酸(18-β- glycyrrhetinic acid-3-O-β-D-glucuronide，GAMG)，进一步在β-D-葡糖醛酸酶的作用下生成GA。Akao T[10]在研究中发现，Eubacterium sp.GLH、 Ruminococcus sp.PO1-3和Clostridium innocuum ES24-06的混合菌具有强活性的代谢GL的酶，能够将GL代谢为少量的GA、3-oxo-GA和3-α-hydroxy-GA。甘草皂苷在肠道菌的代谢中受pH及炮制方法的影响。Akao T[11]在研究中发现，pH在4.0～7.0时肠道菌的代谢产物会下降，在pH 5.6及7.0的条件下GL不能被肠道菌代谢，而在pH 5.6的条件下45%的中间代谢产物GAMG转化为GA，在pH为7.0时25%的GAMG转变为GA。Hui Ching等[12]研究发现，蜂蜜促使肠道菌代谢GL为GA，抑制GA代谢，促进GA的吸收，加强了甘草的作用。

2.3 柴胡皂苷

柴胡皂苷(saikosaponin)主要类型有a、b、c和d等，其中a和d是柴胡的主要成分，d为药理活性作用最强的成分，具有镇静、抗炎、抗癌、抗病毒等药理作用。近年来的研究表明，肠道中真杆菌(E.SP.A-44)和双歧杆菌(S.SP.Saiko-2)能水解柴胡皂苷，并从其中分离到2种水解柴胡皂苷的酶，这2种糖苷酶分别是SHGasehe和PHFase。大多数的柴胡皂苷经SHGasehe代谢为前柴胡苷元，再经PHFase代谢为柴胡皂苷元。Shimizu K等[13]在研究中发现，在体外3 h后，柴胡皂苷a完全代谢，共有8种代谢产物，在胃酸的作用下，柴胡皂苷a转化为b1和g的二烯皂苷，再经肠道菌群的水解作用代谢为柴胡苷元，柴胡皂苷d转化为柴胡皂苷b2。研究发现，无菌大鼠口服柴胡皂苷b1后在其血浆、盲肠内容物和粪便中未检测到代谢产物[14]。普通大鼠口服柴胡皂苷后在其体内检测到前柴胡皂苷元和柴胡皂苷元，柴胡皂苷主要是在肠道内被肠道菌代谢吸收入体。柴胡皂苷在大鼠消化道内一共能产生20多种代谢产物，代谢产物能否在体内发挥作用主要与糖和苷元的比例有关[15]。

2.4 七叶皂苷

七叶皂苷为七叶树属Aesculus L.多种植物中含有的总皂苷，具有抗炎、抗肿瘤的作用，是具有开发潜力的抗肿瘤候选药物。其中七叶树皂苷Ⅰa是“前药”，人肠内细菌和短乳杆菌粗酶能够转化七叶树皂苷Ⅰa；转化产物去酰基七叶树皂苷Ⅰa有抗肿瘤活性[16]。陈氏等[17]在研究中采用离体培养的方法，发现4种肠道菌的代谢产物，分别为21β-巴豆酰基原七叶皂苷元(Ⅰ)、21β-当归酰基原七叶皂苷元(Ⅱ)、21β-巴豆酰基-22α-乙酰基原七叶皂苷元(Ⅲ)、21β-当归酰基-22α-乙酰基原七叶皂苷元(Ⅳ)，其中Ⅲ和Ⅳ为首次发现的新天然产物。

2.5 薯蓣皂苷

薯蓣皂苷主要有抗炎、抗肿瘤、降脂、脱敏等作用[18]。黄山药总皂苷(TSDP)是薯蓣皂苷Saponin 1～8的混合物，马氏等[19]通过离体和在体的方法证明TSDP容易被大鼠消化道菌群代谢，随着代谢时间的延长，出现了各种甾体皂苷的降解产物及终产物薯蓣皂苷元(Dio)，但Dio是否为吸收入血的活性成分有待进一步深入的研究[20]。

2.6 麦冬皂苷

甾体皂苷是麦冬治疗冠心病的主要活性成分，沈氏等[21]对麦冬皂苷D′在大鼠体内的代谢进行的研究表明，不管是离体还是在体条件下，麦冬皂苷D′在大鼠肠道菌作用下均能被代谢成薯蓣皂苷元，且最终在血液、尿液中也检出薯蓣皂苷元。由此推测，麦冬皂苷D′在消化道以其苷元形式吸收进入血液。

2.7 其它成分

黄芪皂苷在心脑血管及免疫方面具有独特的作用，毛氏等[22]研究得出Absidasp.A3r菌所产生的酶能够水解黄芪皂苷。肖氏等[23]采用微生物转化法发现黄芪总皂苷中的部分转化为黄芪甲苷，提高了黄芪甲苷的含量，增强了黄芪的药理作用。三七总皂苷是三七根茎的有效部位，其主要成分与人参皂苷相似，主要含20(S)-原人参二醇型(ppd)和20(S)-原人参三醇型(ppt)，但是其不含齐墩果酸型皂苷，单体的含量和比例与人参亦不同。其主要成分的肠道菌代谢情况同人参皂苷。

3 结语

抗肿瘤药物的研究一直以来都是研究的热点，许多抗肿瘤药物具有不良反应，如何减少不良反应是抗肿瘤药物研究的一个重点。皂苷类成分的抗肿瘤作用主要是通过增强自身免疫力来达到的，相对而言其不良反应较小。目前，人参皂苷抗肿瘤作用研究的比较多，但人参皂苷在应用的过程中还是具有一定的不良反应，三七主要成分与其类似，因此，可以将三七作为一个研究目标来开发不良反应更小、效果更好的抗肿瘤药物。

由于肠道菌个体差异很大，研究过程中的难度较大，目前已有学者利用小克银汉霉菌来研究肠道菌对药物的代谢情况。小克银汉霉菌具有与人体类似的药物代谢酶[24]，是否能够用其来代替肠道菌对皂苷类成分的代谢进行研究，可以作为一个方向来考虑。微生态中药制剂是目前的一个研究热点，有研究者已开始从事利用微生态转化法研究中药与肠道菌的相互作用，但对酶的微观特性、酶的空间结果与催化机制还未深入展开，这就需要更深入的研究对其进行探讨。肠道菌作为人体不可缺少的微生物，在中药成分的代谢中起着相当重要的作用。由肠道菌的代谢情况我们可以明确体外微生物转化法的目标化合物，推测所需的微生物及方法、条件等，并推广运用到大生产中去。

肠道菌对苷类成分的代谢在中药制剂方面也有一定参考价值，对于含皂苷类成分的中药可以考虑采用肠溶剂的方法来提高药物吸收入血的量，或直接制成有治疗效果的代谢物制剂，以提高临床疗效。

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肠道微生物研究方向范文第3篇

关键词：药物传输系统脉冲式给药系统结肠定位给药系统受体型与免疫型靶向制剂

药物传输系统(DrugDeliverySystems,DDS)系指人们在防治疾病的过程中所采用的各种治疗药物的不同给药形式，在60年代以前的药剂学中称为剂型。如注射剂、片剂、胶囊剂、贴片、气雾剂等。随着科学的进步，剂型的发展已远远超越其原有的内涵，需要用药物传输系统或给药器(Device)这类术语加以表述，即原由药物与辅料制成的各种剂型已满足不了临床治疗的需要，有的将药物制成输注系统供用，有的则采用钛合金制成给药器植入体内应用，使临床用药更理想化。为克服普通制剂的有效血浓维持时间短的缺陷，出现了长效注射剂，口服长效给药系统或缓/控释制剂、经皮给药系统等一系列新的制剂。由于缓/控释制剂的特点，它的市场前景看好。缓释制剂通常是指口服给药后能在机体内缓慢释放药物，使达有效血浓，并能维持相当长时间的制剂。控释制剂系指释药速度仅受给药系统本身的控制，而不受外界条件，如pH、酶、离子、胃肠蠕动等因素的影响［1］，是按设计好的程序控制释药的制剂，如零级释药的渗透泵，脉冲释药的微丸，结肠定位释药的片剂或胶囊以及自动调节释药的胰岛素给药器等等。亦有些文献对缓释、控释制剂不加严格区分，统称为缓/控释制剂。

国外现有规格不同的缓/控释制剂商品达数百种以上，其剂型亦有片剂、胶囊、栓剂、渗透泵、透皮贴片、药条、植入剂、粘膜粘附剂及注射剂等多种形式，其中以口服缓/控释制剂发展最快。缓释微丸胶囊剂与缓释片相比，具有安全系数高的特点，一个胶囊是由上百粒缓释微丸组成，若有个别小丸进入胃肠道后发生迅速崩解释药的现象，其影响是微小的，而缓释片若有崩释现象，因其单次剂量比普通制剂大，其后果是不言而喻的了；而且缓释微丸胶囊不易对胃空速率慢的患者发生叠加释放的现象，以及不易受胃液pH值变化的个体差异的影响。因此，缓释微丸胶囊比缓释片更具有发展前景。

我国早在1977年版的中国药典就收载了防治血吸虫病的没食子酸锑钠缓释片，但在这方面的研究直到80年代才被广泛重视。1995年我国批准的缓/控释制剂就有7个，脂质体、微球、毫微粒等亚微粒分散给药系统以及结肠定位给药系统这类口服靶向给药制剂国内研究也很活跃(目前脂质体已有批准生产的品种)。今就以下几个侧面进行概述。

1新型缓/控释制剂研究概况

1.1胃内滞留型控释给药系统［2，3］可参阅有关文献。

1.2脉冲式给药系统根据时辰药理学研究，药物的治疗作用、不良反应和体内过程均有时间节律，这已成为设计定时释药这类控释制剂的重要依据。释药方式符合人体昼夜节律变化的规律，这是近代药剂学研究的一种新型释药模式。国外有多家制药企业正在研究开发这类脉冲式给药系统，国内亦已开始研究。

脉冲释药系统(pulsatilereleasesystem)口服时将以时控的方式在胃肠道内特定部位释放药物。这类给药系统特别适用于夜间或醒后马上需要有一个血浓峰值的疾病(如失眠、哮喘、关节炎、局部缺血性心脏病等)，也适用于在肠道较下部位处释药和吸收的那些疾病(如结肠癌、溃疡性结肠炎、口服肽类等)。目前国外投入这类研究的主要有平喘药、心血管药和H2受体阻断剂及胰岛素等。引入注目的是ALZA公司和Searle公司共同开发的维拉帕米昼夜节律脉冲释药系统商品名为Calan-OROS。治疗实践证明：高血压患者最佳给药时间为清晨3点左右，此时患者体内儿茶酚胺水平增高，心脏、血管收缩加强，因而最可能出问题，该给药系统晚上临睡前服用，次日清晨可释放脉冲剂量的药物，十分符合该病节律变化的需要，预计该剂型很快即可上市。

1.2.1脉冲释药片按时控崩解机制(time-controlleddisintegrationmechanism)设计的一种干压包衣片可达脉冲释药之目的。其片芯由药物与崩解剂组成，其外壳是由水渗透性小的复合材料组成。调节外壳厚度与水渗透性即可控制其脉冲释药时间。例如：以盐酸硫氮NFDA1酮为模型药物(在较宽的胃肠道内可被吸收)，选用羧甲基纤维素钙(ECG-505)作崩解剂，硬脂酸镁为剂压制成片芯。外壳由氢化蓖麻油(HCO)、聚氯乙烯(PVC)和聚乙二醇(PEG6000)混合组成，采用90～94℃熔融法制粒，取20目颗粒，以干压包衣法制片，调节PEG用量及外壳厚度即可控制水的渗透速率。这种系统的平均时滞为(7±1)h，此时药物在15min内释放完毕。

1.2.2脉冲释药微丸［4］亦称时控爆裂系统(time-controlledexplosionsystem，TES)。这种球形微丸的结构可分4层，从里到外分丸芯、药物层、膨胀剂层及水不溶性聚合物外层衣膜，见图1。当水份通过外层衣膜向系统内渗透，接触膨胀剂，一旦水化膨胀剂的膨胀力超过外层衣膜的抗张强度时，膜开始破裂，触发药物释放。可通过改变外层衣膜的厚度来控制释放药物的时间。不同的药物。这类给药系统国内亦已开始研究。

1.3结肠定位给药系统［5～11］结肠部位疾病如溃疡性结肠炎、结肠癌等要求能在结肠部位释药；此外，随着生物工程的发展，多肽类、蛋白类药物增多，这类药物通常要注射给药，因它们在胃肠道上段稳定性及吸收利用差，故不宜口服，可是在结肠段降解蛋白的酶类较少，往往吸收利用较好，若能制成结肠定位给药系统，则多肽类、蛋白类药物口服给药就有希望，因而国内外均致力于研制开发这类新型给药系统。这类给药系统通常可由下列几种材料制成。

1.3.1pH敏感的肠溶材料采用双层衣膜控制药物在结肠部位释放。如：将消炎痛(25%W/W)、乳糖(62%W/W)、淀粉(10%W/W)混匀，以10%(W/V)PVP水溶液湿润制粒，55℃干燥，整粒后加1%M.S，以Φ4.5mm凹冲压片后包HPMC缓释衣层(增重35.7%，配方为：MethocelK155.0,PEG4001.0,Talc2.0,PVP2.5，乙醇84.0，水5.5)，再包肠衣层(增重5%，配方为：8%(W/V)Eudragitl,2%DEP)。这类材料易受肠道pH值变化的影响。

1.3.2时控型材料通常食物在胃及小肠分别滞留约3h左右，所以食物运行至结肠约需5～7h。若能控制在5～7h释药者即可达结肠给药之效。前述时控型脉冲释药系统即属此类，这类给药系统因各人胃排空速率不同，所以个体差异较大。

1.3.3酶消化型材料利用结肠部位特有的微生物所产生的酶，以降解高分子材料而释药，例如，偶氮聚合物、果胶等可被结肠有的微生物酶降解而释药。这类材料结肠定位的专属性较前两类强。

1.3.4其他采用高频胶囊，在胶壳上装一个微型线圈，在高频磁场作用下线圈产生电流，引发胶壳破裂而释药。

1.4自动调节给药系统［12，13］可参阅有关文献。

2靶向给药系统研究现状

在临床治疗疾病的过程中往往需要提高药物的靶向性，以期最大限度地增强药物的疗效，同时使药物的不良反应降至最低，因此靶向给药系统(TDDS)已成为现代药剂学的重要内容。通常可将控释制剂分成两大类：一类专门研究如何控制制剂中药物释放的速度，即零级、一级还是脉冲式释药，抑或自调式释药等等(已在前述内容中讨论)；另一类专门研究如何控制制剂中药物释放的去向，这是一类要求更高、难度更大的新制剂，因而将其归属于靶向制剂进行单列讨论。

2.1靶向给药制剂的分类

2.1.1按给药途径分全身作用靶向给药制剂，即通过口服或注射等方式给药后，能使药物导向所需发挥作用的部位；非全身作用的靶向给药制剂，即局部用药后，药物就在该部位发挥治疗作用。

2.1.2按作用方式分主动靶向(activetargeting)给药制剂具有识别靶组织或靶细胞的大分子，以其为载体的能力；被动靶向(passivetargeting)给药制剂，像脂质体、微球、毫微粒、乳剂或复乳等微粒载体制剂，对靶细胞并无识别能力，但可经血循环到达它们不能通过的毛细血管床，并在该部位释药。

2.1.3按药物作用水平分一级靶向，如微粒载体制剂只能将药物输送至特定的器官；二级靶向，系指能将药物输送至某器官的特定部位；三级靶向，系指能将药物输送至特定部位的病变细胞内。如若能将药物制成三级靶向制剂，则可使药物在细胞水平上发挥作用，药物可专门攻击病变细胞，对正常细胞没有或几乎没有不良的影响，可使药物的疗效达到最理想的程度。

肠道微生物研究方向范文第4篇

关键词：肠道细菌；多样性；ARDRA；思茅松毛虫（Dendrolimus kikuchii）

中图分类号：Q939．121；Q968．1 文献标识码：A 文章编号：0439－8114（2012）07－1481-03

Diversity Analysis of Intestinal Aerobic Bacteria Isolated from 3th Instar

Dendrolimus kikuchii Larvae by ARDRA

KANG Liu，WANG Jin－hua，SUN You－he，GAO Yan，ZHANG Kai

（Key Laboratory for Forest Resources Conservation and Use in the Southwest Mountains of China， Ministry of Education ／ Southwest Forestry University， Kunming 650224，China）

Abstract： 11 aerobic bacteria were isolated from intestinal of 3th instar Dendrolimu kikuchii larvae． Using the bacterial genomic DNA as templates， 16 S rDNA was amplified． 4 restriction enzymes， Hae Ⅲ and Hind Ⅲ， Hinf Ⅰand Taq Ⅰ were applied for ARDRA diversity analysis of the PCR products． The results showed that the 11 strains could be divided into 4 operational taxonomic units（OTUs） on 70％ similarity level， suggesting that the intestinal aerobic bacteria’s genetic diversity in 3th instar D． kikuchii larvae was relatively low．

Key words： intestinal bacteria； diversity； ARDRA； Dendrolimu kikuchii

思茅松毛虫（Dendrolimus kikuchii Matsumura）隶属鳞翅目（Lepidoptera）枯叶蛾科（Lasiocampidae）松毛虫属（Dendrolimus），在我国云南地区分布广泛［1］，为害马尾松、思茅松、云南松等，其体型大，幼虫龄期长，取食量大，是我国南方松树的重要害虫之一。目前松毛虫防治主要采用天敌、化学农药和绿僵菌等措施，环境污染严重，效果受天气影响较大，因此大力开发稳定性较好的生物农药非常必要。

昆虫肠道中存在的微生物菌群与昆虫的营养、免疫等生理活动密切相关。肠道微生物的改变直接影响昆虫的进食、生长发育，近年来已成为研究的热点。国内对昆虫肠道微生物的研究主要集中在家蚕、桑粒肩天牛、中华真地鳖、东亚飞蝗和黑粉虫等［2－9］，而松毛虫肠道微生物的研究报道较少。

原核生物16 S rDNA区段保守性高、携带的信息量大，用ARDRA（Amplified rDNA restriction analysis）多态性分析的方法可以十分方便地对分离的菌株进行类群划分，简化传统分类鉴定方法的繁琐过程［10］。因此，实验菌株16 S rDNA的扩增及酶切图谱可以有效地反映细菌的多样性。本实验通过研究松毛虫肠道内好氧细菌的多样性，为研究松毛虫与肠道微生物的关系提供科学依据；为后期利用肠道弱势菌群饲喂松毛虫，改变其肠菌多样性，影响其生长发育、杀虫等提供种质资源，以期开发出新的杀虫效力稳定的生物杀虫剂。

1 材料与方法

1．1 样品的采集

于2011年3～5月采集西南林业大学后山的健康思茅松毛虫。将采集的思茅松毛虫养殖在适度条件下的网状养殖箱内，每天更换新鲜的松树枝。用游标卡尺测量思茅松毛虫的大小，3龄思茅松毛虫体长为9．0～11．0 mm、头宽1．5～2．5 mm，选取健康的3 龄思茅松毛虫为本实验的样品。

1．2 培养基与试剂

平板分离培养基采用营养肉汤培养基，纯化培养基采用牛肉膏蛋白胨培养基；细菌基因组DNA提取试剂盒、PCR试剂、限制性内切酶等购自天根生化科技（北京）有限公司。

1．3 细菌的分离和纯化

将3龄松毛虫用无菌水饲养3 d，排尽其肠道食物。将虫体于升汞溶液中浸泡10 s，期间用镊子翻动虫体，使消毒彻底。再用无菌水冲洗虫体5 min，重复3次。在无菌条件下解剖松毛虫取中肠，研磨捣碎后加1 mL无菌水制成肠道匀浆悬液，备用。

将肠道匀浆悬液按1×（10－1～10－8）用无菌水倍比稀释，各取1 mL涂布于营养肉汤培养基上，置于28 ℃培养箱中暗培养7 d。挑取单菌落在牛肉膏蛋白胨培养基平板上划线纯化。纯菌株于4 ℃斜面保藏。每处理重复3次。

1．4 菌体基因组DNA的提取

用细菌基因组DNA提取试剂盒提取好氧细菌单菌落的基因组DNA。

1．5 16 S rDNA的扩增

以16 S rDNA的通用引物进行PCR扩增，引物序列为：正向引物27f（5′－AGAGTTTGATCCTGGCTCAG－3′）和反向引物1492r（5′－TACGGCTACCTTGTTACGACTT－3′）。反应体系为：10×PCR Buffer 5 μL，MgCl2 3 μL，dNTPs 1 μL，引物各1 μL，DNA模板1 μL，Taq酶（5 U／μL）0．5 μL，无菌水补足50 μL。反应程序：94 ℃预变性5 min；94 ℃变化1 min，56 ℃退火1 min，72 ℃延伸3 min，30个循环；72 ℃延伸5 min。0．8％琼脂糖凝胶电泳检测PCR产物。

1．6 ARDRA分析

1．6．1 酶切 用两组4种限制性内切酶对16 S rDNA基因扩增产物进行酶切。①HaeⅢ 和 HindⅢ的酶切。反应体系：HaeⅢ 1 μL，Hind Ⅲ 1 μL，10×M Buffer 2 μL，DNA 10 μL，灭菌水补足20 μL。反应条件：37 ℃过夜，0．8％琼脂糖凝胶电泳检测酶切产物。②HinfⅠ和TaqⅠ的酶切。反应体系：HinfⅠ1 μL，TaqⅠ1 μL，10×TaqⅠBasal Buffer 2 μL，0．1％BSA 2 μL，DNA 10 μL，灭菌水补足20 μL。反应条件：37 ℃ 2～3 h，65 ℃ 2 h，0．8％琼脂糖凝胶电泳检测酶切产物。

1．6．2 多态性分析 用软件Labimage 2．0将琼脂糖凝胶上出现的DNA带谱转化为分子量信息，按“出现”记为1，“不出现”记为0，进行统计。模糊条带及分子量小于80 bp的条带忽略不计。根据条带数目及分子量大小进行分析，用MVSP软件将0，1数据处理为0，1矩阵；进行UPGMA分析，构建聚类树。

2 结果与分析

2．1 3龄松毛虫肠道好氧细菌的分离

3龄松毛虫中肠道匀浆悬液经倍比稀释涂布培养后，共分离得到11株好氧细菌，编号为1～11。

2．2 16 S rDNA扩增结果

以提取的11株分离菌株基因组DNA为模板扩增16 S rDNA，得到重复性好、稳定清晰的特异片段，见图1。电泳结果显示PCR扩增出了长度约为1．5 kb的细菌16 S rDNA近似全序列。

2．3 3龄松毛虫肠道好氧细菌的ARDRA分析

ARDRA可在16 S rDNA基因序列上区分细菌种的差异；每1个16 S rDNA限制片段长度多态性类型代表了一个操作分类单位（Operational taxonomic unit， OTU），用这种方法显示的OTUs多样性能用以估计分离物中存在的最低限度的细菌种的数目［10］。用限制性内切酶Hae Ⅲ和Hind Ⅲ对PCR产物进行ARDRA多态性分析，11个菌株共显示了3种不同的ARDAR谱带类型（图2A），即得到了3个OTUs，表明至少存在3种不同的细菌。用HinfⅠ和TaqⅠ对PCR产物进行ARDRA多态性分析，11个菌株共显示了5种不同的ARDAR谱带类型（图2 B），即得到了5个OTUs。电泳图谱表明，HinfⅠ和TaqⅠ的酶切图谱多样性更丰富，较适用于昆虫肠道细菌的鉴定。根据Hind Ⅲ、Hae Ⅲ、HinfⅠ及TaqⅠ4种内切酶酶切结果，对11株菌进行UPGMA分析，得到聚类树（图3）。由图3可知，3龄松毛虫肠道的11株好氧细菌在70％的遗传相似度水平上聚成4个类群，第Ⅰ类群有5株，占45．45％，为3龄松毛虫肠道优势菌群；第Ⅱ类群与第Ⅳ类群各有1株，占9.09％，为3龄松毛虫肠道弱势菌群；第Ⅲ类群有4株，占36．36％。ARDRA分型结果初步表明，3龄松毛虫肠道好氧细菌群落的相似度很大，遗传多样性水平偏低。

3 讨论

动物肠道内的细菌密度是所有生态环境里最大的，但是类别却是最简单的［2］。本实验从3龄松毛虫肠道中共分离得到可培养的好氧细菌11株，经ARDRA聚类分析，在70％的遗传相似度水平上归属4个类群，说明3龄松毛虫肠道内好氧细菌的多样性水平偏低，这可能是因为松毛虫的草食性生活习性建立了肠道特定的营养环境，肠道微生物也通过复杂的调控过程形成了具有一定稳定性的微生物群系。而这个微生物群系可能根据食物和进入的微生物的特点而发生变化。因此后期试验将利用松毛虫肠道弱势菌群培养物喷洒无菌草叶饲喂松毛虫，观察弱势菌群对松毛虫肠道微生物多样性的影响，分析肠道微生物多样性的变化对松毛虫个体生长发育及代谢的影响，以期找到松毛虫生物防治的新方法，达到预防和控制的目的。

本研究分离得到的各种好氧细菌菌株的系统发育关系，以及各自分类地位的鉴定等有待于后续研究。

参考文献：

［1］ 刘友樵，武春生． 中国动物志 第47卷：枯叶蛾科［M］． 北京：科学出版社，2006．

［2］ 易发平，王林玲． 蚕肠道好氧微生物菌群的研究［J］． 西南农业大学学报，2001，23（2）：117－119．

［3］ 何正波，殷幼平，曹月青，等． 桑粒肩天牛幼虫肠道菌群的研究［J］． 微生物学报，2001，41（6）：741－744．

［4］ 刘玉升，叶保华，高庆刚，等． 中华真地鳖若虫肠道细菌的研究［J］． 中国微生态学杂志， 2007，19（2）：158－160．

［5］ 刘玉升，李明立，刘俊展，等． 东亚飞蝗肠道细菌的研究［J］． 中国微生态学杂志，2007，19（2）：34－36．

［6］ 刘玉升，张 丽，张 静． 黑粉虫幼虫肠道细菌的研究［J］． 中国微生态学杂志，2006，18（6）：471－473．

［7］ 高权新，吴天星，王进波． 肠道微生物与寄主的共生关系研究进展［J］． 动物营养学报，2010，22（3）：519－526．

［8］ 易发平． 蚕肠道好养微生物菌群的研究［J］．西南农业大学学报，2001，23（2）：117－119．

肠道微生物研究方向范文第5篇

关键词：肠道菌群;人体健康;微生态平衡,

Abstract：In the coevolutionary journey with humans, the complex and diverse human intestinal flora has evolved to regulate the human immune responses and affect the development of diseases. This immunomodulatory effect is closely related to the diversity of intestinal flora and the presence of key strains. The composition and function of the intestinal flora are greatly influenced by a variety of factors, including the diet, age and living environment of the host. Normal intestinal flora can regulate the permeability of intestinal epithelial cells, stimulate intestinal metabolism and immunoreaction, and maintain local homeostasis in the intestinal microenvironment.When the intestinal flora is imbalanced and the intestinal homeostasis is disrupted, the risk of many diseases, such as the gastrointestinal metabolic diseases, as well as the immune and neurological diseases, will increase. Here we reviewed the current research progress and therapeutic applications of human intestinal flora in the following sections: the relationship between intestinal flora and human health, the factors affecting the composition of intestinal flora, the impact of functional foods on human health, and how to maintain intestinal microecological balance.Hopefully this review will provide new thinking for future studies on the interaction between intestinal flora and human health and the related translational applications.

Keyword：Intestinal flora; Human health; Microecological balance;

1 、肠道菌群与人体健康

人类肠道菌群复杂多样，在维护人体健康和体内微生态平衡方面发挥着重要作用[1]。肠道菌群的结构组成具有明显的地域属性和个体特异性，已有研究表明，肠道菌群的特异性和人类的年龄、居住环境的气候、生活饮食、基因表达等的差异具有密切相关性[2,3]。尽管存在差异，但核心肠道菌群（某物种健康个体的肠道内、长期与宿主互利共生并保持种群稳定的非特异性类群，如放线菌、拟杆菌、厚壁菌、变形菌等）一般比较保守[4]，而且这些核心微生物群与个体的年龄没有明显的相关性，只是在不同的时间阶段其物种丰度存在小范围、有规律的波动，这或许能够有利于肠道菌群与人类健康建立起一种微妙的平衡关系[5]。但也有研究指出，核心肠道菌群的“保守性”实际上具有一定的相对性，该类群依然受到特定且稳定的微生物家族基因、代谢途径等因素的调节，同时指出这对维持宿主肠道微生态环境的稳定性具有重要意义[6]。

在人体肠道中，生活着数以百万计的微生物动态群落，它们一般通过自身细胞壁表面的纤毛等附着于肠上皮细胞表面[6,7]，且伴随着人体组织差异，局部区域的微生物呈现相对特异性[8]。例如在人体结肠中菌体个数达到峰值，单位质量（g）内容物中细菌个体数可达1013以上。从功能上看，肠道中的绝大多数微生物和参与转化食物组分的酶相关。食物经过肠道菌群的生物转化后，生成小分子的碳水化合物、有机酸和对人体健康、维持机体内稳态具有重要作用的微生物特异性代谢产物——维生素和短链脂肪酸（Short-Chain Fatty Acids,SCFAs）等[8]。但是，肠道菌群的代谢产物因人而异，且与人类年龄、饮食、居住环境、压力、精神状态等因素具有一定的相关性。研究表明，当肠道菌群稳态被打破时，肠道菌群物种多样性及其丰度变化显着，这会导致功能基因的表达、代谢相关酶等物质的水平发生显着变化，从而诱发肠道代谢紊乱，情况严重的则会引起炎症性肠病、结直肠癌等代谢疾病[6]。另外，尽管抗生素对治疗肠道疾病具有良好效果，但是面对抗生素的无差别攻击，部分有益微生物的丰度也会在抗生素的作用下大幅下降。因此，基于饮食调节的功能性食品的开发为改善人体肠道健康、维持肠道菌群与宿主之间的平衡提供了良好机会。

2 、影响肠道菌群组成的因素

2.1、 饮食

饮食对肠道菌群结构的调节具有至关重要的作用，直接影响了肠道菌群的优势物种及其代谢主要组分[9]。对于新生儿来说，饮食是塑造肠道菌群的关键驱动力，例如母乳喂养的新生儿表现出放线菌优势和厚壁菌门、变形菌门劣势，从代谢物的角度上整体表现出SCFAs水平增加，加强了免疫系统反应，使IgG表达量升高[10,11]。随着新生儿年龄的增长，饮食成为影响肠道菌群结构、多样性发展的重要因素。饮食中膳食纤维的摄入能够确保肠道黏膜的完整性，在很大程度上降低了肠道疾病发生的风险[12]，富含纤维的饮食结构也能够改善人体血糖水平，促进人体健康代谢循环[13]。高蛋白的饮食结构能够使得肠道中的拟杆菌、嗜双胞杆菌大量增殖，这可能导致人体免疫力降低，增加疾病风险（包括代谢疾病）[14,15]。

2.2、 年龄

年龄是影响肠道菌群组成的另一个主要因素。新生儿出生后，变形菌等需氧型细菌首先定植在人体肠道中，随着肠道局部部位氧浓度的变化，厚壁菌门、拟杆菌门等细菌逐渐定植于氧浓度更低的肠道部位[16]。研究表明，新生儿肠道菌群的多样性最低，但随着年龄的增长，其物种多样性逐渐提高[17]。青春期时肠道菌群代谢物中叶酸和维生素B12的合成量显着升高，这表明某些肠道菌可能参与了人体的生长发育过程[18]。成年人肠道菌群以厚壁菌门、拟杆菌门的细菌为主，放线菌和变形菌的丰度相对较低[19]。而在老年人的肠道菌群中，多样性降低，兼性厌氧菌、梭杆菌、芽孢杆菌等的丰度相对较高，双歧杆菌、类杆菌等丰度降低[20],SC〧As表达量相对较低[21]。

2.3、 其他因素

除了饮食和年龄能够显着影响肠道菌群的结构与功能外，运动、抗生素药物、生活环境等也能在一定程度上影响肠道菌群功能的发挥。Hughes等研究表明，规律的运动习惯能够丰富有益菌群的丰度和多样性[22]。与非运动员相比，运动员的肠道菌群显示出丰度更高的厚壁菌、乳杆菌和双歧杆菌等，SCFAs和丁酸盐等有益代谢产物的表达水平也显着高于非运动员的平均水平[23]，梭状芽胞杆菌、玫瑰芽孢杆菌等的丰度也在有益代谢产物的作用下明显提高，其他类群物种丰度均有不同程度的降低[22]。抗生素药物作为病原体灭活剂在进行病原体杀伤过程中具有“无差别”效应，即在杀灭病原菌的同时也能对肠道有益微生物进行灭活，从而导致肠道菌群代谢紊乱[24]。Dethlefsen等研究发现，抗生素对肠道菌群的影响主要取决于抗生素种类和给药时长[25]。例如万古霉素能够降低拟杆菌、烟曲霉菌和粪肠球菌的丰度，提高变形菌的丰度[26]，环丙沙星对乳球菌的抑制效果能够达到6个月以上，而克拉霉素灭活幽门螺杆菌的过程中，放线菌的丰度显着降低[27]。此外，基于气候、遗传、饮食等生活方式的不同，肠道菌群的结构功能也表现出一定的差异性[28]。有研究显示，在饮食结构相对接近的条件下，相比于发展中国家，工业化程度更高的西方发达国家人群的肠道菌群中，厚壁菌和拟杆菌的比例似乎更高[29]。

3 、功能性食品对人体健康的作用

功能性食品是一类不仅能够提供多种营养物质，还能够提高人体健康水平、降低某些疾病风险的食物[30]，通常作为人类生长代谢调节剂，主要包括益生元、益生菌、膳食纤维、天然抗氧化剂和生物活性肽等[31]。已有研究表明，功能性食品中对人体有益的组分不仅仅局限于食物中活菌的补充，也包括这些有益菌的代谢产物。另外，我们个人的饮食结构对于有益菌的类群、代谢产物具有相当的决定作用[32]。为此，我们有必要了解功能性食品的代谢与人体健康之间的关系。

3.1、 降低肠道病原菌的感染风险

饮食作为最容易造成肠道菌群个体差异性的因素，已成为当下研究肠道菌群代谢变化的主要热点之一。在饮食组分中，益生元等功能性食品有利于小肠和结肠的功能稳定[33]，肠道菌群对这些物质的代谢可以改善胃肠功能和屏障稳态，增强人体的矿物质吸收能力，调节能量代谢以及降低肠道病原菌的感染风险等[34]。相反，体内缺乏益生元则会引起体内生长因子多样性消失，导致糖尿病、结肠癌、心血管疾病等的发病风险增高，这一点在西方国家尤为明显[35]。

益生元作为功能性食品的常见形式进入人体后，能够通过自身的新陈代谢作用产生有机酸，降低肠道中的酸碱度，从而达到抑制病原菌生长的目的[34]。Vulevic等研究发现，65岁老年人每日服用低聚半乳糖5.5 g，其自然杀伤性细胞和吞噬细胞的生物活性显着增强[36]。动物实验研究发现，膳食纤维可通过代谢产生酸性物质等以降低结肠微环境的酸碱度，从而达到预防致病菌感染的目的[37]。因此，摄入益生元等功能性食品有益于调节人体肠道功能，维持肠道微生态稳定，避免病原菌在肠道表面粘附、增殖、移位等。

3.2、 改善矿物质吸收能力

在矿物质吸收方面，功能性食品也发挥了良好作用。研究显示，低聚糖、低聚半乳糖和糖醇等对改善维生素、抗氧化化合物、矿物质等微量元素的吸收能力具有良好效果[38]。这些物质被代谢后所产生的SCFAs等能刺激结合蛋白的表达，利于矿物复合物的降解，提高肠道对矿物小分子的吸收效率并改善肠道微环境[39]，这些小分子也被充当为辅因子参与到代谢循环中。另外，某些矿物质在特定的环境下具有抗菌特性，表现出利于预防肠道感染的特性[40]。

SCFAs作为益生元常见的降解产物，能够通过调节肠道内的酸碱平衡以促进肠上皮细胞对钙的溶解与吸收[34]。Abrams等已经证明，青少年每日补充适量的果聚糖（约8 g）能够有效提高钙的吸收，每日钙吸收量超过250 mg的人群达到65%以上。Whisner等研究发现，低聚半乳糖也能通过肠道菌群的代谢产生SCFAs，进而促进肠上皮细胞对钙的吸收，同时肠道菌群中双歧杆菌的丰度显着升高[41]，他们在动物实验中得到了相似的结论。这些结果表明，益生元等功能性食品在经过肠道菌群的代谢后产生的小分子物质能够有效的调节肠道微环境的稳态，同时能够影响肠道菌群的多样性变化。

3.3 、改善免疫调节

益生元对免疫调节的影响涉及多种代谢通路。通过微生物群的作用，益生元大部分被降解为SCFAs，通过肠上皮细胞的吸收，SCFAs参与到机体的代谢循环中，从而影响了抗炎细胞因子的基因表达[42]。已有研究表明，机体中的SCFAs水平同炎症性肠病（Inflammatory Bowel Disease,IBD）、糖尿病和动脉粥样硬化等疾病的发生具有一定的相关性[43]。

研究表明，SCFAs能够依赖丁酸盐结合树突细胞的GPR41、GPR43和GPR109A组分，并通过诱导组蛋白H3乙酰化、醛基脱氢酶的表达来促进结肠Treg细胞的产生[44]，间接影响了相关细胞免疫因子对免疫系统的调节。动物实验研究表明，SCFAs的水平降低和疾病的严重程度具有密切相关性。人们在临床研究中发现，高产SCFAs的菌群丰度的降低能够显着提高肠炎的发生风险[45]。由此可见，结肠中SCFAs的产生是调节并维持天然免疫系统和适应性免疫系统正常功能的关键因素[40]。

3.4、 抗癌效果

影响细胞癌变的因素有很多，但其中最主要的是基因与环境（尤其是肠道微环境）的相互作用[46]。在癌症中，由肠炎引起的结直肠癌发病率长期居高不下，已有研究证明，结直肠癌的发病与肠道菌群的失衡有直接关系[40]。Femia等通过动物实验发现，乳双歧杆菌和鼠李糖乳杆菌混合物能够提高肠道丁酸盐水平，降低癌变细胞的增殖、直肠癌发生相关酶的活性，从而降低大鼠的结肠癌发病率[47]。后续研究表明，长链果聚糖和短链果糖能够通过调节肠道的酸碱度来间接影响结肠肿瘤的发病率[48]。

Raman等研究发现，盲肠、结肠和粪便中肠道菌基因表达的改变，增加了结肠中微量营养素的吸收，同时能够调节异种代谢酶的活性和免疫应答[49]。益生元在肠道菌群的作用下能够产生SCFAs，从而表现出一定的抗癌活性[40,50]，而常规的低碳水化合物的饮食结构不仅会降低肠道内SCFAs的水平，还会提高潜在有害代谢物（如支链脂肪酸、亚硝基化合物、硫化物和吲哚化合物等）的水平，导致细胞组织出现毒性或促炎性，引起慢性疾病（如结直肠癌）的发展[40]。相比于SCFAs，丁酸盐更能促进结肠区域的代谢活动，降低细胞癌变风险，能够诱导结肠癌细胞的凋亡并抑制其增殖[51]。此外，乳酸、某些糖蛋白、胆汁酸等微生物胞外代谢物也对肠道菌群的代谢活性及特异性生理功能产生影响[52]。

4、 肠道微生态平衡的维持策略

现今，关于维持肠道微生态平衡的方法有很多，比较成熟的有益生菌、粪菌移植和噬菌体策略。

4.1、 益生菌

益生菌是一类可定植在人体内，通过调节宿主黏膜与系统免疫功能或肠道菌群的、对宿主有益的活性微生物。在日常生活中适当摄入益生菌对延长宿主寿命具有一定积极影响。目前已有研究证明，肠道中的益生菌对肠道微环境的稳定具有一定的调节作用，同时对肠道病原菌的防御也具有一定的促进作用[49]。目前最常用的益生菌主要有双歧杆菌、乳酸杆菌和酵母菌等，其应用范围广泛，涉及制药、乳制品发酵、非乳制品添加剂等领域[53]。

益生菌的功能灵活多样，能够通过产生SCFAs以调节肠道环境的酸碱平衡，也能够产生多种维生素（如维生素K），还能产生细菌素或其他具有抗菌活性的物质。另外，益生菌在代谢过程中，还能够调节巨噬细胞活性，细胞因子、免疫球蛋白水平以激活免疫反应，或者通过调节肠上皮细胞的通透性来间接激活免疫系统[54]。研究表明，益生菌对预防过大的精神压力以及某些慢性疾病（如动脉粥样硬化损伤、糖尿病等）也有一定的作用[55]，因此有针对性地开发以益生菌为基础的治疗药物已经成为热点之一，该研究方向主要聚焦于剂量、药效时长和菌株选择等方面[56]。

当前，已经有研究表明益生菌对癌症具有预防作用。益生菌在宿主体内的代谢过程能产生与细胞诱变剂结合的小分子，它们能促进这些潜在致癌因子的降解和代谢，避免正常细胞向癌细胞转化。与此同时，产生的SCFAs等分子能刺激抗炎因子的分泌，为适当的免疫应答[57]做好准备。另外，也有研究证实益生菌能够减缓腹泻、肥胖等疾病症状[55]，对Ⅱ型糖尿病、心血管疾病等也有良好的预防效果[58]。尽管益生菌在调节肠道微生物稳态、人体免疫等方面具有很大潜力，但其实际应用仍然受到临床诊断等的多方阻碍。因此，基于多组学技术系统性地研究益生菌在人体代谢中的功能作用机制，是解决当下应用困境的主要方法。

4.2、 粪菌移植

粪菌移植（Fecal Microbiota Transplantation,FMT），指的是将健康人的肠道菌移植到肠道感染者体内，以恢复患者肠道菌群结构及其功能的过程[59]。目前的研究及临床应用均已证明，FMT对炎症性肠病、肠易激综合征、结肠癌等肠道疾病导致的微生态失衡具有结构与功能的重建作用[60]。此外，FMT也已经广泛应用于对腹泻、过敏性疾病、肿瘤等疾病的治疗[61,62]。

然而，FMT具体是如何影响肠道菌的结构与功能，它治疗某些疾病的具体机制是什么，这些问题仍有待进一步探究。比较容易接受的观点是FMT在肠道中基于自身的代谢，产生了许多有益的小分子（如有机酸、醇、醛等）和活性肽，这些物质一方面调节了肠道微环境的酸碱性，另一方面通过刺激宿主产生免疫反应，加快了肠道微生物结构与功能的恢复[63]。从实验室研究和临床的初步应用中可以判断，FMT对某些肠道疾病的治疗是有利的，但是在实际应用中往往存在许多瓶颈和问题。例如，如何规避FMT供体中病原菌的转移，如何降低与肠道菌群有关的疾病（糖尿病、心血管疾病等）产生的风险。由此可见，对FMT治愈目标疾病的具体机制的研究，将有助于开发和应用更加安全可靠有效的FMT药剂。

4.3 、噬菌体策略

在人类疾病的产生中，病原菌并非是唯一的原因，噬菌体也是影响人类健康的重要类群[64]。噬菌体在人体中广泛存在，它能显着地影响肠道微生物的结构和功能。因此在理论上，我们可以通过影响噬菌体来间接影响肠道微生物的多样性及其功能的发挥，以达到维持肠道微环境“稳态”的目的[64]。然而，人们在临床指标中发现，给药后往往呈现噬菌体数量指数级扩增的现象，且在动力学的角度分析发现，噬菌体扩增规律是非恒定的，但与给药剂量、给药时间、宿主免疫反应强度具有密切相关性[65]。由于这种复杂的相关性，目前关于噬菌体介导的肠道微生物调节也仅停留在实验室研究阶段。

5 、展望

近年来，人们对肠道菌群的研究愈发广泛和深入。肠道菌群能影响宿主的新陈代谢、生理和免疫系统。肠道菌群的组成受到多种因素的影响，如饮食、年龄、药物和生活方式等。肠道菌群结构和功能的改变直接影响人体的健康，对多种疾病的发生和发展起着重要作用。因此，对肠道菌群和宿主之间的关系进行进一步系统性的研究是非常必要的。此外，在临床应用中，如益生元辅助的食疗和粪菌移植等手段在肠道疾病的治疗过程中具有巨大潜力。结合不同学科的研究技术和方法，深入探究肠道菌群与人体健康的相互关系，开发应用基于肠道菌群功能的食品和药物，对胃肠道疾病的预防与治疗具有重要意义。

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