药品稳定性考察报告
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药品稳定性考察报告范文第1篇
中药新药的临床试验及药学研究涉及多方面的内容，需进行大量的试验研究。通过这些研究获得试验数据，以探索、了解和确认药品的安全性、有效性和质量可控性。对研究用样品进行良好的质量控制，用质量均一的样品进行研究是正确认识药品安全性、有效性、质量可控性的前提，也有利于对试验过程中出现的问题进行分析。笔者对目前中药新药的临床试验及药学研究用样品在质量控制方面的注意事项进行初步分析和讨论，供同行参考。
1 临床试验用样品的质量控制
临床试验一般应采用生产规模的样品；对于有效成分或有效部位制成的制剂，可采用中试或中试以上规模的样品[1]。临床试验所用样品与临床前的药效毒理研究用样品相比，药用物质基础应变化不大。在不同分期的临床试验中，所用样品的质量原则上应基本一致，并与以后大生产样品的质量基本一致。
1.1 样品的制备
1.1.1 Ⅰ期临床试验
按法规要求，应进行Ⅰ期临床试验的主要有以下几种情形：①处方中含有毒性药材或无法定标准的原料；②非临床安全性试验结果出现明显毒性反应等临床安全性担忧；③有效成分制剂；④新的中药注射剂[2]。这些新药往往缺少人用历史的参考或具有安全性担忧，需要对新药的耐受性进行探索性研究。虽然Ⅰ期临床试验的时间较早，制剂成型等工艺的细节还有可能随着生产规模的放大而调整，但所用样品的工艺路线及关键工艺参数应与大生产一致。
1.1.2 Ⅱ期临床试验
Ⅱ期临床试验用样品的生产工艺、工艺参数及制剂处方应与大生产基本一致。为了满足Ⅱ期临床试验探索给药剂量的需要，可以制备多个规格(含生药量不同)的样品，并对多个规格的样品进行相应研究，如成型工艺研究、加速稳定性考察等。对传统复方制剂而言，有一定的临床应用背景及中医理论指导，其剂量的确定有一定的依据。但对于有效成分及有效部位新药而言，Ⅱ期临床试验的目的就是探索最佳给药剂量、适用人群及给药方案等，往往需要采用含药量不同的多种规格样品进行剂量探索研究。目前申请临床试验的中药新药大多仅有一个规格，有时难以满足临床试验剂量探索的需要。此外，由于不同批次中药制剂的质量有一定的波动，如能采用多批次产品分别进行临床试验，可以考察制剂质量波动对临床安全性及有效性的影响。
1.1.3 Ⅲ期临床试验
该期临床试验是确证性的研究，Ⅲ期临床试验用样品的生产工艺、工艺参数及制剂处方均应与大生产完全一致。应该在生产工艺完全确定后，在与大生产一致的条件下生产，以保证Ⅲ期临床试验的结果能够准确反映大生产样品的安全性及有效性。制备Ⅲ期临床试验用样品的工艺路线及工艺参数等如需调整，应进行相应的研究，并按补充申请申报。
1.2 样品的检验
临床试验用样品的质量影响到用药的安全有效，需加强检验，保证质量。资料显示，某新药在Ⅱ、Ⅲ期临床试验的过程中，采用了不同批次的样品，虽然Ⅱ期临床试验未发现不良反应，但Ⅲ期临床试验中出现了较严重的不良反应，经分析，发现Ⅲ期临床用样品的指标成分含量显著高于Ⅱ期临床试验用样品，不能排除因样品中某些成分含量过高而带来安全性问题的可能[3]。临床试验中发现不良反应时，还应对临床试验用样品与毒理研究用样品的质量进行比较分析。不同分期的临床试验采用不同批号样品的，需在开始临床试验前，对样品质量的一致性进行评估。临床试验的不同阶段以及多个中心之间所用样品的质量应保持基本一致，并详细说明样品的批号、制备工艺、原辅料、样品检验结果等。
1.3 样品的稳定性
当新药需要分阶段进行探索性临床试验时，可以用较短时间的稳定性考察结果为临床用样品的稳定性提供参考。如临床用药周期为1周，完成Ⅱ期临床试验阶段性目标所需时间为3个月，可以用1个月的加速稳定性或3个月的长期稳定性考察数据支持规定包装及贮存条件下3个月的有效期。此外，建议根据稳定性影响因素试验结果选择合适的包装材料及贮存条件。当临床试验周期较长时，应关注样品的有效期是否符合要求。
1.4 常见问题
新药临床试验中与样品有关的常见问题有：①样品的制备工艺与生产不一致，临床试验难以反映生产样品的安全性及有效性；②不同期临床试验或不同中心临床试验用样品的质量差异过大，给临床疗效及安全性的评价带来困难；③临床试验用样品超出有效期；④安慰剂与试验药品的外观性状相差较大，难以有效实施双盲；⑤未根据临床试验需要制备多种供选择的规格。
1.5 其他
临床试验经常用到安慰剂，理想的安慰剂应在人体感观能够感受到的性状方面尽可能与研究药品一致。有人对中药临床试验对照用安慰剂的生产工艺及质量标准进行了研究[4]。利用草药粉、药用辅料及食品添加剂等制成与受试药物具有相似感官特征的安慰剂，并建立了一套评估系统，检测其形状、溶解性、颜色等，并按事先设定的标准对其味觉等感官特征进行测评，以保证盲法的成功实施。安慰剂制备时需慎重选择所用添加剂及辅料的种类，避免对药品生物活性研究的干扰。
2 药学研究用样品的质量控制
样品制备是药学研究的重要内容，包括工艺路线、方法、参数的研究，以及原辅料质量控制和稳定性考察，药学研究还需要考察放大规模后工艺的可行性等。
2.1 样品的制备
原辅料的质量控制是保证样品质量稳定的重要步骤。应规定药材的基原、产地、采收期、炮制加工、质量要求等；固定辅料的来源，明确其执行标准、质量要求等。
工艺研究一方面需保证药品的安全性及有效性，应结合药效毒理研究及临床实践选择合适的工艺路线及条件；另一方面，需考虑大生产条件下的可行性，应不断放大规模，探索符合实际生产要求的工艺方法及参数。新药研究过程中不同试验所需样品的制备工艺均以工艺研究的结果为基础。
质量研究用样品需考虑药材的代表性，对不同产地、采收期、质量要求的药材进行研究，明确保证不同批次产品质量均一的方法。质量研究用样品还需考虑工艺、辅料等对样品质量的影响，进行多批次的研究，考察样品质量波动的规律。在质量标准研究的探索阶段，可采用小规模制备的样品为研究对象。而方法学研究需用中试以上规模的样品；确定含量限度也需要以中试以上规模的多批次样品的实测数据为依据。此外，确定含量限度或检查项的要求时，应对药效毒理研究及临床试验用样品的质量状况，药材质量、工艺情况及稳定性研究结果等进行综合分析，关注不同研究样品之间的差异，关注原料、工艺、贮存时间及条件等对质量的影响。
2.2 样品的检验
药学研究用样品一般可按质量标准进行检验。应关注自检与省所复核样品的一致性，并明确检验样品的规格、包装、批号等；同时申请多个规格的，应分别检验。
2.3 样品的稳定性
应在稳定性考察资料中明确直接接触药品的包装材料，包括瓶子、瓶盖、封口材料(如高密度聚乙烯瓶口的密封膜)等。稳定性研究用样品的规格、批次、包装等应与注册申请表的内容一致。必要时可根据需要采用质量标准以外的指标对稳定性进行考察。稳定性研究应采用中试以上规模的样品，并在样品制备完成后的1个月内尽快进行0个月数据考察。建议先进行稳定性影响因素试验，初步确定包装及贮存条件后再进行加速稳定性及长期稳定性试验。
2.4 常见问题
中药新药的药学研究中，与样品有关的常见问题有：①不同试验研究用样品的包装材料不一致，如省所复核用样品以塑料瓶包装，而稳定性考察用样品以药用铝塑泡罩包装；②未严格控制不同批次样品用药材的质量，使样品的质量波动过大；③中试规模过小，难以反映生产的实际情况，如小规格滴丸的中试规模仅1万粒，制剂总重量还不足1 kg。
2.5 其他
由于种种原因，部分中药材的地方标准存在着“同名异物”、“同物异名”等现象；此外，部分易混药材的鉴定还有一定困难。当中药新药的处方中用到收载于地方药材标准的药材或易混药材时，建议请有关权威部门进行检验，避免用错药材。必要时可在制剂质量标准后以附注的形式标明所用药材的基原及药用部位等。
3 小结
在中药新药的临床试验及药学研究的相关试验中，应高度关注研究用样品质量的均一性，加强质量控制。建议在中药新药申请注册的相关试验性资料中，提供与所用样品质量相关的信息，准确反映试验用样品质量的状况，便于新药研究结果的综合分析。建议提供以下具体信息：①制备样品用原料状况，包括药材的基原、产地、采收期、炮制加工、质量标准及检验报告等(批准文号管理的原料需明确来源、执行标准等)。②样品的制备工艺，包括前处理、提取、纯化、制剂等步骤的工艺路线、方法及参数，以及所用辅料的种类及用量等。③样品的质量状况，参照制剂质量标准进行检验的检验报告；必要时提供专门针对特定样品建立的特殊质控项目的检验结果。④样品稳定性资料，包括样品的稳定性及加速稳定性研究资料、包装及贮存条件，以及样品的有效期等。⑤如果使用安慰剂对照，应说明安慰剂制备用原辅料的种类及用量、制备工艺及条件、直接接触样品的包装及贮存条件、微生物检查数据等，并提供安慰剂不会产生相关药效的研究或文献资料，以及采用盲法对安慰剂与试验药品在感官方面(如颜色、形状、质地、气、味等)一致性的评价资料，如测评用表、评分标准等。
总之，在中药新药的临床试验及药学研究过程中应关注不同试验用样品质量的均一性，以准确反映新药的安全性、有效性及质量可控性。
参考文献
[1] 国家食品药品监督管理局.中药注册管理补充规定[EB/OL]. sfda.gov.cn，2008-01-07.
[2] 国家食品药品监督管理局.药品注册管理办法[EB/OL]. sfda.gov.cn，2007-07-10.
药品稳定性考察报告范文第2篇
文献标识码： A
文章编号： 1814-8824(2007)-10-0029-02
关键词 甲磺酸培氟沙量 三氮唑核苷 配伍
培氟沙星为氟喹诺酮类抗生素，具有广普抗菌作用，目前临床应用日趋广泛，本品能否与三氮唑核苷注射液配伍，尚未见报道，故本文将上述两药配伍，分别加入生理盐水，复方氯化钠、5%及10%葡萄糖及5%葡萄糖氯化钠输液中，通过紫外分光光度法［1-2］对各自的稳定性进行了考察，现将结果报告如下:
1 仪器与试药
D-3410型紫外分光光度计：日本，753B1微机型紫外可见分光光度计，上海光学仪器厂；甲磺酸培氟沙星标准品，吉林医科大学药厂提供，甲磺酸培氟沙星注射液，吉林医科大学制药六厂，批量970966；三氮唑核苷对照品；吉林省药品检验所提供；三氮唑核苷注射液：郑州市新郑制药厂，批号9511201；所用输液均由吉林医科大学第三临床学院制剂室生产。
2 实验方法与结果
2.1 标准曲线的制备 精密称取甲磺酸培氟沙星标准品及三氮唑核苷对照品，用注射用水准确配制各系列浓度，分别在277±1nm、206±1nm波长处，以水为空白，测定各吸收度，结果在本实验条件下，得二药直线回归方程，见表1。
2.2 回收率试验 按标准曲线制备法，精密配制不同浓度的甲磺酸培氟沙星、三氮唑核苷水溶液数份，分别在277±1nm、206±1nm波长处测定各吸收度，结果得甲磺酸培氟沙星平均回收率为（100.10±0.76）%，RSD为0.76%（n=10）,三氮唑核苷平均回收率为（100.01±0.91）%，RSD为0.91%（n=9）。
2.3 甲磺酸培氟沙星与三氮唑核苷注射液在输液中的配伍稳定性考察。
模拟临床处方（甲磺酸培氟沙星0.4g/250ml）、三氮唑核苷0.5g/250ml），将两药分别及配伍加至生理盐水（Ⅰ）、复方氯化纳（Ⅱ）、5%葡萄糖（Ⅲ）、10%葡萄糖（Ⅳ）及5%葡萄糖氯化钠（Ⅴ）注射液中，精密配制，室温放置，定时定量取样，用水稀释后置277±1nm、206±1nm波长处测定各自吸收度，平均测定两波长下空白吸收度，A=A测-A，结果见表2、表3。
将上各溶液体分别于0.24h进行紫外图谱扫描（200-400nm），结果各溶液体系在24h大的紫外可见光谱与0h时比，最大吸收峰值呈不同程度的减少（成增加），最大吸收峰位没有移动，未见有其它吸收峰产生。24h内外观观察各溶液体系均未见有混浊、变色等现象。
3 讨论
3.1 结果证明，采用紫外分光光度法考察甲磺酸培氟沙星注射液、三氮唑核苷注射液在输液中的稳定性是可行的。
3.2 甲磺酸培氟沙星注射液，无论是单独还是与三氮唑核苷注射液配伍，加至生理盐水及10%葡萄糖注射液中，室温放置24小时，其含量降至90%以下；三氮唑核苷注射液在5%及10%葡萄糖注射液中，室温放置24小时，含量亦下降至90%以下，而其它溶液体系在24小时，均呈现稳定状态，提示除上述少数情况，其它各配伍在24h内是稳定的。
3.3 本文欲做甲磺酸培氟沙星注射液与注射用三氮唑核苷在输液中的稳定性考察，当将两者同时置5%葡萄糖注射液（模拟临床处方配伍）中，室温放置2h后即有沉淀析出，说明二者不宜配伍。
参考文献:
药品稳定性考察报告范文第3篇
【关键词】药品不良反应；分析；合理用药
为全面了解我院2010年药品不良反应(ADR)发生的情况，现将2010年1~12月间上报的60例药品不良反应报告进行总结、分析，以供临床合理、安全用药进行参考。
1 资料与方法
收集我院医生、护士2010年上报有效的60例药品不良反应报告，利用Excel建立相关的表格并将其作为研究对象，将研究对象的性别、年龄、涉及药物及种类、给药途径、临床表现、结果等进行统计和分析。
2 结果
2.1 性别与年龄 男32例(53.33%)，女28例(46.67%)，性别差异无统计学意义。年龄5~75岁，具体年龄分布情况见表1。
2.2 不同给药途径引起不良反应的比例 口服给药4例(6.67%)；肌内注射给药6例(10%)；局麻给药3例(5%)；关节腔内注射给药5例(8.33%)；静脉给药42例(70%)。
2.3 涉及药物品种分布 根据报告可知，60例ADR涉及28个药品品种，由抗菌药物引起的ADR最多，占50%，药品种类及比例见表2，,具体涉及的抗菌药物品种见表3。
2.4 涉及的器官系统及临床表现 见表4。
2.5 新的严重的ADR 60例ADR中，新的ADR为11例，占总数的18.33%，严重的ADR为2例，占总数的3.3%，其他均为一般的ADR。
2.6 ADR的结果 ADR的结果有治愈、好转、后遗症及死亡等情况［1］。见表5。绝大多数ADR在停用可疑药物或给予对症治疗后都会好转或治愈(占98.33%)，只有极少数严重的ADR可能会导致后遗症(占1.67%)。
3 讨论
3.1 静脉给药引起的ADR为42例(70%)。由于静脉给药可使药品直接进入人体，且产生ADR的直接诱因较多，如内毒素、PH值、渗透压、微粒等［2］，因此静脉给药存在更大风险，故临床上根据病情正确选择给药途径，确实需要静脉给药的，应严格按药品说明书使用，且在使用过程中加强观察，及时发现情况，及时治疗。
3.2 因中药制剂自身成份的多样性及中药制剂工艺的复杂性和不完善，中药药品的纯度不高，存放过程和使用过程中存在太多的不稳定因素，均可能导致ADR的发生。故在静脉给药时慎用中药制剂，在中午和晚上医护人员少的时候，尽量避免静脉使用中药制剂。
3.3 由抗菌药物引起的药品不良反应最多，占50%。抗菌药物的临床不合理使用问题广泛存在：无指征用药，预防用药，多联用药，超量用药，疗程过长等。抗菌药物的大量使用，轻则皮疹，重则过敏性休克，肝肾功能异常等，容易耐药，故临床上选用抗菌药物应严格按《抗菌药物临床应用指导原则》和药品说明书使用。
3.4 我院的ADR涉及器官系统以皮肤附件为主，一般症状较轻，局部或全身皮肤瘙痒、皮疹、红斑疹等，在停药和使用抗过敏药物等进行对症治疗后，症状即可缓解至治愈。由使用药物引起的过敏反应的症状易于察觉与描述，一发生能及时报告和治疗。
3.5 为减少ADR的发生、减轻ADR的后果，强化用药前的指导就显得必不可少，特别是静脉给药时，应告知患者如果出现不适，要及时告知医护人员。如是口服给药的，如果出现不适，应立即停药，要及时就医。对ADR早发现，早治疗，减少患者的痛苦。
3.6 药物不良反应(ADR)是指合格的药品在正常的用量用法下引起的与用药目的无关的或意外的有害反应。虽然我院的ADR有效上报率逐年上升，但漏报的现象仍然十分严重，因为医护人员对ADR的认识和理解总体不强，对ADR的出现，相当多的医护人员认为是医疗纠纷的出现，对此现象，希望往后加大对ADR的学习和对医护人员的开导教育。在药物的使用过程中，加强观察，树立“可疑即报”的原则，提高ADR的报告和监测水平，最终达到提高医疗质量的目的。
参 考 文 献
［1］ 谢金洲.药品不良反应与监测.北京：中国医药科技出版社，2004：158.
药品稳定性考察报告范文第4篇
【关键词】 头孢孟多酯钠；奥美拉唑钠；配伍禁忌
DOI：10.14163/ki.11-5547/r.2015.14.011
Incompatibility investigation between cefamandole nafate for injection and omeprazole sodium for injection LI Min-ru. Department of Pharmacy， Dongguan City Zhongtang Hospital， Dongguan 523220， China
【Abstract】 Objective To investigate the incompatibility between cefamandole nafate for injection and omeprazole sodium for injection. Methods High performance liquid chromatography （HPLC） was applied to detect changes of external appearance， relative amount and pH of cefamandole nafate and omeprazole sodium in different time points during 6 h under 4， 25， and 30℃. Results After 6 h under indoor temperature （25 and 30℃）， the solutions had obvious changes in external appearance， clarity， and pH. Contents of cefamandole nafate and omeprazole sodium were remarkably decreased. Conclusion Cefamandole nafate for injection is incompatible with omeprazole sodium for injection， and they should be applied separately.
【Key words】 Cefamandole nafate； Omeprazole sodium； Incompatibility
头孢孟多酯钠（cefamandole nafate）为第二代头孢菌素类广谱抗生素， 奥美拉唑钠是临床常用质子泵抑制剂和抗酸药， 二者常联用于放化疗后引起胃溃疡或食管炎合并咽部感染等疾病的治疗[1]。2014年10月， 本院临床科室报告指出二者应用时出现明显的外观颜色变化， 推断属配伍禁忌， 因及时更换输液器及药液， 患者无不良反应发生， 但《400种中西药注射剂临床配伍应用检索表》[2]及药品说明书均无以上两种注射针剂存在配伍禁忌的说明。为确保用药安全， 本实验参照相关文献方法[3， 4]， 采用高效液相色谱法对上述两药配伍稳定性及外观、pH值进行观察， 为临床用药提供参考。现报告如下。
1 材料与方法
1. 1 仪器与试药 岛津LC-2010HT型高效液相色谱仪及配套工作站， 上海雷磁仪器厂PHS-3C酸度计， 常州诺基仪器有限公司BS124S型电子分析天平。注射用头孢孟多酯钠（海南灵康制药有限公司， 国药准字H20057291， 规格：0.5 g）， 注射用奥美拉唑钠（苏州二叶制药有限公司， 国药准字H20103381， 规格：60 mg）， 头孢孟多酯钠、奥美拉唑钠对照品均购于中国药品生物制品检定所。
1. 2 实验方法
1. 2. 1 波长的选择 精密称取头孢孟多酯钠、奥美拉唑钠对照品， 0.9%氯化钠溶液溶解制成2.0 mg/ml、0.6 mg/ml对照品溶液， 190～400 nm波长内进行扫描发现：头孢孟多酯钠、奥美拉唑钠最大吸收波长分别为（270±1）nm、（300±1）nm。301 nm处奥美拉唑钠、头孢孟多酯钠均可实现最大吸收， 可选择为测定波长。
1. 2. 2 色谱条件 色谱柱Agilent HC-C18（4.6 mm×250 mm， 5 μm）；流动相：乙腈-水（35∶65）， 流速1.0 ml/min；检测波长301 nm；柱温25℃， 进样量10 L。
1. 2. 3 线性关系考察 精密称取头孢孟多酯钠、奥美拉唑钠对照品适量， 加0.9%氯化钠溶液稀释制成不同浓度系列溶液， 按“1.2.2”色谱条件进样， 以对照品的峰面积（A）对浓度（C）进行线性回归， 得回归方程：A孟=1.0120 C孟-4.2300， r=0.9996（n=5）；A奥=2.3107 C奥-4.6102， r=0.9993（n=5）。表明头孢孟多酯钠在2.4～56.0 μg、奥美拉唑钠在0.06～0.60 μg范围内线性关系良好。
1. 2. 4 精密度实验 取0.40 mg/ml头孢孟多酯钠对照品溶液和0.030 mg/ml奥美拉唑钠对照品溶液10 μl， “1.2.2”色谱条件下重复进样5次， 测得头孢孟多酯钠、日内精密度RSD分别为0.64%、0.75%。
1. 2. 5 回收率实验 取不同浓度（0.30、0.40、0.48 mg/ml）的头孢孟多酯钠对照品溶液， 分别加入0.4 mg/ml奥美拉唑钠氯化钠溶液中， 按“1.2.2”色谱条件进行测定， 代入回归方程， 测得头孢孟多酯钠平均回收率98.25%， RSD 1.91%。取奥美拉唑钠不同浓度（0.030、0.064、0.096 mg/ml）对照品溶液分别加入10 mg/ml头孢孟多酯钠溶液中， 测得奥美拉唑钠平均回收率99.17%， RSD 1.82%。
1. 2. 6 稳定性与重复性实验 精密量取已配置头孢孟多酯钠、奥美拉唑钠溶液， “1.2.2”色谱条件下0、2、4、6 h分别进行含量测定， 测得RSD为1.27%和0.75%， 重复进样5次， 测得RSD为0.82%和0.70%。表明样品溶液在6 h内稳定、可重复性好。
1. 2. 7 配伍稳定性考察 模拟临床用药浓度， 精密称取注射用头孢孟多酯钠1 g、奥美拉唑钠42.6 mg， 加0.9%氯化钠溶液稀释制成10 mg/ml和0.4 mg/ml的溶液， 按1∶1比例混合， 避光条件下分别静置于4、25、30℃环境中， 0、2、4、6 h时观察外观变化及有无可见异物， 测定pH值及不同时间点的相对含量。
2 结果
2. 1 外观变化 避光条件下4℃放置6 h， 配伍液均为澄明液体， 无沉淀及气泡产生；25、30℃放置10 min左右颜色逐渐加深变为黄色， 1 h时为淡咖啡色， 放置6 h颜色无消退， 期间有少许沉淀物析出。
2. 2 pH值变化 不同温度条件下， 不同时间内pH值有一定变化。见表1。
2. 3 相对含量变化 温度越高、时间越长， 头孢孟多酯钠和奥美拉唑钠的相对含量越低。见表2。
3 讨论
本实验发现：避光条件下， 4℃条件下6 h内头孢孟多酯钠与奥美拉唑钠配伍液各指标均未发生明显变化。但在室温条件（25、30℃）下， 随着时间的延长、温度的升高， 配伍药液颜色、澄明度、药物成分相对含量及pH值均发生一定变化， 且伴有少许沉淀物析出。表明两种注射药剂存在配伍禁忌。推测其原因， 可能在于头孢孟多酯钠的化学结构中有不稳定的β-内酰胺环， 遇酸、碱、热时易水解[5]。另一种药注射用奥美拉唑钠具有亚磺酰基苯并咪唑化学结构， 制备为钠盐成分， 呈弱碱性， 配伍液稳定性易受pH值、温度、金属离子等多种因素的影响。有报道指出， 奥美拉唑钠的稳定性与配伍药液pH值有显著正相关关系， pH值高， 稳定性较好， 反之则降低， 遇酸性环境时， 奥美拉唑的化学结构极易发生破坏性变化， 从而出现临床报告指出的变色、沉淀析出现象[6]。
已有临床试验表明， 注射用奥美拉唑钠0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液100 ml配伍， 稳定性指标均无明显改变， 6 h内观察均未见不溶性微粒， 因此， 可以推断注射用头孢孟多酯钠、奥美拉唑钠溶液配伍稳定性差与9%氯化钠注射液无关。另外， 由于注射用奥美拉唑钠处方中含有鳌合剂乙二胺四乙酸二钠（EDTA-2Na）[7]， 因此可以排除金属离子影响奥美拉唑钠配伍溶液稳定性， 致奥美拉唑氧化变色的可能性。由此， 可以推断， 以上二药配伍溶液发生变色和沉淀析出的原理主要为：①注射用头孢孟多酯钠为酯类， 易水解， 加入氯化钠溶液时pH值降低， 呈酸性， 而奥美拉唑钠化学结构中磺酞基为弱碱性， pKa约4.0， pH值在9.0～10.0之间有较好的稳定性， 偏酸性条件下则会迅速降解， 从而导致溶解度变化和溶液变色[8]。②注射用奥美拉唑钠为钠盐成分， 溶解度高（0.5 mg/ml）， 而临床常用的最大浓度为40 mg/ml， 奥美拉唑钠溶液遇酸性环境如头孢孟多酯钠溶液后， pH值降低， 会生成游离的奥美拉唑， 在输液瓶中形成少量沉淀物。此外， 病室温度的升高则会加速上述反应的发生。
实验结果显示：为减少不良反应发生风险， 临床用药时应避免注射用奥美拉唑钠与酸性药物同用， 尽量单独使用， 配伍头孢孟多酯钠等抗生素时， 宜间隔使用或加用0.9%氯化钠注射液进行冲管。
参考文献
[1] 郑芳， 李聪， 黄麟杰， 等. HPLC-DAD考察头孢孟多酯钠与卡络磺钠在5%葡萄糖注射液和0.9%氯化钠注射液中的配伍稳定性.安徽医药， 2013， 17（8）：1302-1304.
[2] 国家药典委员会.中国药典（二部）.北京：中国医药科技出版社， 2010：639-640.
[3] 殷卫清， 唐叶秋， 陆敏， 等.卡络磺钠与头孢拉定等17种常用药物的配伍稳定性.抗感染药学， 2012， 9（2）：145-147.
[4] 田洪霞， 陈倩， 王晓燕， 等.注射用美洛西林钠与奥硝唑注射液存在配伍禁忌.中国临床药理学杂志， 2012， 28（9）：690-691.
[5] 张小敏.注射用头孢孟多酯钠与甲氧苄啶注射液存在配伍禁忌. 护理实践与研究， 2011， 24（8）：211.
[6] 陈艳伟， 贺军， 梁卉， 等. 2013年6月大连医科大学附属第一医院注射用奥美拉唑钠的使用情况分析.现代药物与临床， 2014， 29（11）：1297-1302.
[7] 陈奕伸， 梁嘉碧， 卓飞霞.注射用奥美拉唑钠常见配伍禁忌.北方药学， 2014， 11（5）：90-91.
药品稳定性考察报告范文第5篇
【关键词】
黄连素;糖尿病;临床应用
Clinical application and Advantage of Berberine as Anti-diabetes medicine LI Yu-xian,ZHANG Wen-juan,SHANG Sui-cun.Henan College of Traditional Chinese Medicine,Zhengzhou 450008,China
【Abstract】 Objective To Providereference for further researching and promotion of the Hypoglycemic effect of berberine,so summarized the hypoglycemic effect of berberine.Methods First of all,Extensive collection of the.research reports on hypoglycemic effect of berberine and the information of diabetes patients personal experience,followed by inductions and Comprehensive Analysis of large amounts of data was conducted.Results A large number of data indicate that Berberine as an anti-diabetic drug had six advantages.Conclusion Berberine has a value that has been developed as a new hypoglycemic drug.
【Key words】 Berberine;Diabetes;Cliniacal application
近年来,随着糖尿病‘大众化’和‘终身制’概念的普及以及人们从实践中逐渐觉察到了临床上惯常使用的那些降糖药长期服用不仅毒副反应大,而且效果会越来越差,广大的糖尿病患者自然就产生了一种愿望:迫切希望能够有一种既能长期服用又安全有效的药物来陪伴他们渡过今后漫长的‘糖人’生涯。近20多年来,大量的研究报道表明,黄连素有可能会满足这一愿望。从上世纪70年代开始,我国陆续有一些医务工作者在用黄连素治疗腹泻、溃疡等疾病的过程中发现它还具有降血糖作用[1-3]。从而引发了人们对‘黄连素抗糖尿病’这一课题的普遍关注,通过大量广泛深入地药理实验和机理研究[4,5],充分证实了黄连素的降糖作用。特别是中、澳、韩三国学者在悉尼进行的黄连素降糖作用机理的研究成果[6],在国际上发表后,成了世界性认可黄连素抗糖尿病的重要依据。从80年代初至今二十多年的时间里,我国广大的医学人员对黄连素治疗糖尿病的有效性和安全性进行了大量的临床研究,民间也有不少糖尿病患者进行了亲身体验,积累了丰富的宝贵资料,为黄连素作为糖尿病药物的开发应用提供了科学依据和奠定了坚实可靠的实践基础。为了探寻黄连素控制血糖是否确有可靠根据,我们对黄连素的临床研究和实践应用等情况,借助网络媒体进行了较为详细地追索,并将收集到的大量相关资料分别汇总整理成了专题资料。本文旨在讨论黄连素作为糖尿病药物的可行性,供患友们以及其他对黄连素感兴趣者参考。
1 黄连素治疗糖尿病的临床研究
从上世纪70年代至今几十年的时间里,广大的医学科研人员为验证黄连素治疗糖尿病的有效性和安全性进行了大量的临床研究。作者收集到的近百项临床研究报告(内部资料:黄连素抗糖尿病临床研究资料汇集)分为两种情况,一种是单一使用黄连素治疗糖尿病,另一种是黄连素与其他药物合用。所有参与临床研究者基本上都是各级医院的医学工作者,涉及2型糖尿病患者在5000例以上,试验连续用药时间3个月至数年不等。近50篇单用临床研究报告的共同结论是:黄连素控制血糖不仅安全有效,而且还能同时防治并发症。尤其是上海交大瑞金医院等单位在前边诸多临床试验得出黄连素具有降糖作用结论的基础上,于2008年联合进行的更加科学更加严密的随机、双盲、安慰剂对照和多中心、多指标、多层次考量的临床研究[7],更是起到了对该结论进一步确证的作用。他们的研究证明“小檗碱用于治疗2型糖尿病和脂蛋白代谢紊乱是安全有效的”。40多篇联合用药的临床研究报告,除了与上述相同的结论外,还证明黄连素联用相关药物,效果更好。这完全符合中医用药理论,可以相辅相成,以获‘相得益彰’之效果。而且,通过比较疗效和毒副反应得出,黄连素综合效果比磺脲类、双胍类和马来酸罗格列酮等都好。
2 黄连素治疗糖尿病的临床应用
2.1 医生的实践经验 除了上述大量正规临床研究报道外,还有不少医生通过媒体介绍自己在实践中运用黄连素治疗糖尿病的经验和体会。一致认为,用黄连素治疗糖尿病效果好,副反应小,可以长期服用。郭丽明(网上文章“黄连素控制血糖的体会”)介绍说:“曾治 1例老年糖尿病患者,并伴有冠心病、高血压等,曾多次入院治疗,降糖效果不显,在予以前降糖药使用的同时加入黄连素,开始用量较大: 6~10 片/次,3~4次/d,共24~30片,饭后服用,20~30 d后逐渐减量,原用降糖药直至停服,每天监测血糖或尿糖,当病情仍稳定时,逐渐减少黄连素的用量,3次/d,3~5片/次左右,服用2年余没有再住过院,并且控制良好(血糖6~6.5 mmol/L),血压120/80 mm Hg,心电图基本正常,肝肾功能正常”;吴开敏在网上()介绍说:黄连素联合中药制剂不仅治疗三十多位糖尿患者获得良好效果,而且他本人(也是糖尿病患者)从1998年至今已试用10年多,经验和感受是:“黄连素对糖尿病疗效确切稳定,只降低高血糖,血糖正常后不引起低血糖,不刺激胰岛β细胞分泌胰岛素,副反应极轻微,对肝肾无损害,对人体非常安全”;刘礼乐认为[8]:磺脲类及双胍类口服降糖药均可能引致肝损害,能不用者应尽量不用,而黄连素由于副反应少且有良好的降糖效果可考虑作为本病口服降糖药的首选用药;杨杰[2]的经验是:“糖尿病中医称为消渴证,认为虚火体质者居多,因而按中医辨证有热象者,无论虚热还是实热,均属黄连素的适应证。也就是说糖尿病者但见舌红、口干、口渴、皮肤疖肿、膀胱炎、神经炎等炎性病变者,投用黄连素均可获效”;还有一位工作了20多年的中年女中医,在网上(黄连素治疗糖尿病,缘-女医生的BLOG)介绍说:“我应用该药(黄连素)三年,近上百患者,均取得满意疗效”。
2.2 患者的亲身体验 从网上可以看到已有许多糖尿病患者早已在用黄连素控制自己的血糖,并且,取得了良好效果;不少患者连续服用长达数年,有的甚至十年以上;还有许多期盼着服用的患者也在网上积极向已经服用过黄连素的糖尿病患者讨教和学习经验。广大糖尿病患者还自发地在糖尿病患者网()上展开交流,畅谈自己用黄连素控制糖尿病的经验和体会。浏览过有关交流内容后可以看出,尽管他们的情况各异,感受和体会也不尽相同,但有一点是共同的,即他们的实践结果都证明,黄连素降糖效果是肯定的。
有一网名‘柳絮飞扬’的糖尿病患者在甜蜜家园网站()上发帖“服用黄连素降糖状况汇报”谈到:2001年确证为糖尿病(是2型)。先是单用双瓜。到2003年再加阿卡波糖(拜糖平)。2007年开始加量。现在是2颗/d双瓜缓释片加3颗/d拜糖平。但血糖一直高居不下。中间换用过瑞格列奈(诺和龙),也没效果。平时比较注意饮食和锻炼,但体质量就是不减。现在的指标是:餐前血糖9 mmol/L,餐后血糖13.2 mmol/L,血红糖化7.5%,胰岛素11.3 U,人体的其他功能和指标均正常。还有一个奇怪的现象:吃过药和不吃药化验出来的指标几乎相同。服糖尿病患者推荐的黄连素后的状况:在服用降糖药的基础上,加服黄连素,第1~2天按6粒×3次/d(18粒/d),第3天开始,每天按10粒×3次/d(30粒/d),第7天感觉有点腹涨痛(注:第6天晚上去饭店吃饭),不知道是饮食的缘故还是服药的缘故。逐停药,第8天测血糖,情况大为改观:空腹:6.1 mmol/L,早餐后2 h血糖 6.4 mmol/L,午餐前血糖6.2 mmol/L,午餐后2 h血糖7.4 mmol/L,晚餐前血糖5.1 mmol/L,晚餐后2 h6.7 mmol/L,这样的状况是这半年来最好的。可以得出结论:黄连素降糖肯定有效。
总之,广大糖尿病患者自发服用黄连素的亲身实践证明,黄连素用于糖尿病是有效的、安全的。
3黄连素作为抗糖尿病药的优势
3.1 降糖作用平稳持久(平稳持久性)不少研究者通过对比试验证明,黄连素与当前常用降糖药不同,其降糖作用平稳持久,不会大起大落,长期服用,效果也不会减弱。济宁医学院附属医院朱红等[10]早在1998年就将224例糖尿病患者,随机分为黄连素组与糖适平组进行了对比试验,得出的结果是:“112例2型糖尿病患者用黄连素治疗后,其总有效率达到了90%,除3例因胃病停药外,余无明显不良反应,且对合并的高血压、冠心病、心律失常也有治疗作用。进一步证明黄连素有确切的降糖作用,且作用温和而持久”。杭州市拱墅区人民医院王晓新等[11],自1992~2001年应用黄连素片广泛治疗2型糖尿病,并对其降糖作用、改善症状及用药安全性作了长期的观察,他们在报告中说:“总结我科应用黄连素治疗2型糖尿病近10年的体会,该药使用中具有安全、方便、血糖稳步下降的特点,无论剂量大小,无一例出现低血糖反应,服药时间饭前饭后不限,患者如忘记服药随时可补上。通过多年观察,在黄连素组病例中个别患者在长期血糖稳定后,停服黄连素2~3年空腹及餐后2 h血糖一直处于正常范围,这可能与黄连素促进胰岛细胞的再生及功能恢复分不开”。
3.2 没发现对脏器有严重伤害,副反应轻微(安全性)在作者所收集到的近百项现代临床研究报告中,无论服药时间长短(少则几个月,多则十年以上)都没有发现损伤肝肾等脏器的严重毒害作用、没有出现低血糖现象。实际上,许多现代关于黄连素治疗心血管疾病、降脂、保肝、护肾等的临床研究[12,13](朱翠云,黄连素的临床新用途,临床医学网络论文[2008-10-4];杨振华等(小檗碱的临床新用近况,网络文章[2008-11-28],百事通)也都得出了同样结论,即黄连素不仅不损伤脏器,反而对脏器有很好的治疗和保护作用。
历史记载和现代研究都证明黄连素药用的安全性,这就为解决糖尿病的“终身制”与缺乏可长期服用的安全有效药物之矛盾显露了希望的曙光。正如澳大利亚星岛日报在报道中、澳、三国科研人关于黄连素降糖机理的研究成果[14]时最后指出的那样:“如果这项研究取得进一步成功,黄连制成的产品(黄连素),将成为目前治疗糖尿病的双胍类和胰岛素增敏剂的替代药物。目前这两种药物由于副作用大,科学界和医药公司都认为,市场上的糖尿病药物效果不够好,迫切需要有新一代的替代药物。”上述研究报告的作者之一,澳大利亚加文研究所‘糖尿病和肥胖症研究项目’的负责人詹姆斯教授也说:“黄连素已被使用数十年甚至是几个世纪,几乎没有副作用报道。鉴于现有药物的局限,我们很高兴有证据表明小檗碱可能是一种有益的新的治疗2型糖尿病药物”(中国公众科技网)。
3.3 具有多效性(既降糖又防治多种并发症)通过综合分析大量临床研究报告和众多糖尿病患者在网上交流的体会后就会发现,黄连素作为治疗糖尿病药物,其难能可贵之处,除了安全有效外,还在于它具有“多功能”的优势[15]。不仅能平稳持久降糖,而且,同时对于糖尿病患者最容易并发的高血压、高血脂、心脑血管疾病以及神经末梢病变等多种疾病也能发挥很好的治疗作用,使患者收到“一举多得”的效益。这也是当前惯常使用的降糖药物所不具备的。正如一些报告中指出的“黄连素对心血管系统还有明显的抗心律失常、正性肌力、降低血压、降血脂、抑制血小板聚集等作用。而糖尿病患者多合并有高血压、高血脂及血黏度增高,黄连素的应用恰恰同时对糖尿病及其并发症均有治疗作用,尤对防止这些疾病发生无症状性脑梗死更具有积极意义”[11]、“黄连素组治疗后90%的病例临床症状全部消失,血糖降至正常后无低血糖反应出现,且在l周后,高血压患者血压降至正常,冠心病、心律失常患者其心电图均有明显改善。而糖适平组虽然有93%的患者症状全部消失,但患者合并的高血压、心肌缺血及心律失常表现治疗前后无改善”[10]。
3.4 与其他药物的协同作用好(协同性)在所汇集的40多项临床黄连素联合用药的研究报告中,涉及到的联合用药对象有磺脲类、双胍类、噻唑烷二酮类、胰岛素以及中成药等,研究得最多的是与磺脲类及双胍类联用。这些报告得出的一致结论是,黄连素与它们有很好的协同作用,联合用药后不仅提高了疗效,而且,降低了它们的毒副反应,减少了它们的用量,节省了患者的药费。
3.5 成分单一质量易控制(易控制性)黄连素与常用降糖药(西药)相比,具有安全性高的优点,与常用中药(多种复杂成分的混合物)相比具有成分单一(单一化合物),质量好控制的优点。
3.6 价格低廉,减轻患者经济负担(价廉性)黄连素与目前临床常用抗糖尿病药物相比,价格比较低廉,这对于需要长期坚持用药的糖尿病患者来说,节省药费,减轻经济负担,不能不说也是一大优点。
综上所述,可以得出:黄连素是一种既安全有效又可长期服用的控制糖尿病药物。不少医学工作者,都普遍认为:黄连素具有被开发成新型降糖药品的价值[16]。
4 结语
虽然黄连素对于糖尿患者是一种可以长期服用的安全有效药物,但如果不考虑具体情况,不辨证施治,尽管毒性不大,恐怕效果也不会百发百中的理想。黄连素虽然是黄连等清热解毒类天然药物的主要成分,但其性味归经也不会完全等同于它们。可以预见,若能通过科研全面掌握黄连素的具体性味归经,在中医理论指导下,根据糖尿病患者的具体病情,辨证施治用药,效果将会更佳。
参 考 文 献
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