本文作者：杨文利桑艳梅刘敏谷奕朱逞倪桂臣作者单位：首都医科大学附属北京儿童医院内科

1诊疗经过

10例患儿入院后经相关实验室检查确诊为NDM，并根据临床特征初步判断为PNDM。患儿确诊后首先应用胰岛素进行治疗，胰岛素治疗起始剂量介于每日1．1～1．5u/kg之间。其中5例PNDM患儿于病情平稳后用格列苯脲进行了为期2～3周的试验性治疗。其中2例有效，用格列苯脲(每日0．9mg/kg)完全取代了胰岛素治疗;1例部分有效，用格列苯脲(每日1．0mg/kg)和胰岛素(每日0．4u/kg)联合方案进行治疗;另2例患儿对格列苯脲治疗无效，继续用胰岛素进行治疗。

2随访

出院后经长达2～8年的随访，10例患儿均一直未缓解，提示本组患儿均患有PNDM。病例1生后3个月26d确诊为NDM，后逐渐出现生长迟缓，7岁10个月时经X线检查确诊为多发性骨骺发育不良。8岁3个月时，患儿无明显诱因出现一过性肝功能衰竭(ALT2733IU/L，AST7908IU/L)，经过一系列的保肝治疗，3周后肝功能逐渐恢复正常。住院期间发现患儿伴发有孤立性中枢性甲状腺功能减退，遂予以优甲乐治疗。患儿智力发育正常，临床诊断为Wolcott-Rallison综合征。病例2和病例3经长期随访，至生后2岁糖尿病仍未缓解，且同时伴发肌无力、运动和智力发育落后等神经系统的异常，临床诊断为intermediateDEND(iDEND)综合征。其余7例患儿生长发育均正常。10例患儿中3例应用格列苯脲治疗有效者，经长期随访，血糖控制良好，无明显低血糖等副作用发生。其余7例患儿均应用胰岛素进行治疗，血糖控制良好，无明显胰岛素治疗副作用的发生。

NDM是一组由单基因突变导致的特殊类型糖尿病，以胰岛素分泌不足和高血糖为特征［6］。NDM最初是指新生儿期发生的糖尿病，近年大量研究发现，生后6个月之内的糖尿病患儿均是由于单基因突变所导致的，故已将该病诊断的年龄切点改为生后6个月［4］。TNDM约占NDM的50%，通常伴有宫内发育迟缓(IUGR)、糖尿病发病年龄较小(多于生后1个月内诊断，平均诊断年龄为生后6d)、较少发生糖尿病酮症酸中毒，胰岛素的起始剂量也较低，大部分在1年内缓解，约60%患儿至青春期可再次发生糖尿病。与TNDM相比，PNDM患儿起病相对较晚，宫内发育迟缓及低出生体重所占比例较小，但病情较重，更容易发生酮症酸中毒及出现丙酮尿，脱水发生率也较高，同时早期即可出现糖尿病血管并发症［7］。PNDM需终身用胰岛素或格列苯脲治疗［8-10］。临床区分PNDM和TNDM主要依据患儿的临床特征及患儿发病后糖尿病是否能够缓解。目前区分PNDM和TNDM的年龄切点是18个月，如患儿生后18个月NDM仍未缓解，则临床诊断为PNDM［11］。

本研究中，10例患儿均于生后6个月内出现糖尿病表现，均存在胰岛素分泌不足，胰岛素自身抗体均为阴性，NDM诊断成立。本研究中患儿起病相对较晚，均为新生儿期以后起病，起病时均伴有不同程度的脱水及酮症酸中毒，胰岛素治疗起始量较大(每日1．1～1．5u/kg)，符合PNDM的临床特征。出院后随访发现患儿至生后2岁半仍未缓解，故临床分型考虑均为PNDM［10-11］。

迄今已发现了十几种与PNDM相关的致病基因，其中KCNJ11基因(编码Kir6．2亚单位)和AB-CC8基因(编码SUR1亚单位)为PNDM的主要致病基因。Kir6．2亚单位在胰岛β细胞、脑组织、心肌、骨骼肌中均有分布，SUR1亚单位在神经细胞中也有分布。由于上述两种亚单位在不同组织的广泛分布，导致其编码基因突变后，临床上不仅表现为糖尿病，而且同时可伴有其他的临床症状和体征。研究显示，Kir6．2基因(KCNJ11)突变导致的PNDM患儿中，约1/3伴有神经症状;部分PNDM(约5%)在高血糖的同时伴有发育迟缓、肌无力、癫癎，称为DEND综合征［12］。也有部分患儿仅表现为发育迟缓和肌无力，而无癫癎表现，称为iDEND综合征［13］。本研究中，病例2和病例3确诊为NDM后，均陆续出现肌无力、运动和智力发育落后等神经系统表现，且均无癫癎发作病史，故临床诊断考虑为iDEND综合征。

除DEND和iDNED综合征以外，PNDM还常伴发其他系统的损害，如PNDM伴胰腺先天性发育不全、IPEX综合征、Fanconi-Bickel综合征、Wolcott-Rallison综合征等［14-17］。本研究中，病例1生后表现出多种与Wolcott-Rallison综合征相关的临床症状:首先出现PNDM，之后陆续出现多发性骨骺发育不良、生长迟缓、急性肝功能衰竭、孤立性中枢性甲状腺功能减退等表现，其临床特征与文献报道一致［18-19］。

大部分PNDM需要胰岛素进行治疗，近年研究发现，绝大多数由KCNJ11基因和ABCC8基因突变所导致的PNDM患者，对格列苯脲治疗有效［20］。目前推荐格列苯脲治疗NDM的起始剂量为每次0．05mg/kg，每日2次，最大量不超过每日1mg/kg。

本研究应用格列苯脲对5例临床确诊为PNDM的患儿进行了试验性治疗。其中2例临床诊断为iDEND综合征的患儿均对格列苯脲治疗有效，完全以格列苯脲取代了胰岛素治疗;1例患儿部分有效，应用格列苯脲和胰岛素联合方案进行治疗，经长期随访，3例对格列苯脲治疗有效的患儿血糖均控制良好，无低血糖等明显副作用的发生。用口服降糖药治疗替代胰岛素治疗PNDM可以减轻患儿家长的经济负担及患儿每日多次注射胰岛素所带来的痛苦，也在一定程度上避免和减少了胰岛素治疗所导致的各种并发症的发生。