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医学毕业心血管一氧化氮异常及中西医结合治疗进展

医学毕业论文

[关键词]一氧化氮异常

1980年美国Furochgott等人发现兔血管内皮细胞能产生一种导致血管平滑肌松

弛的物质,并确认这种物质为[CM(17]内皮细胞衍生舒张因子(endothelium[CM)]

derivedrelaxingfactor,EDRF)。1987年Palmer等证明内皮释放的一氧化氮(

NO)可以解释EDRF的生物学作用,并认为EDRF与NO是等同之物。随后各国学

者对NO进行了广泛而深入的研究,发现NO的代谢异常与心血管疾病关系密切,其参

与了动脉粥样硬化(AS)和冠心病的发生、发展〔1-3〕本文主要就NO与冠心病关

系的研究进展作一综述。

1.NO的生理作用机制

1.1NO对冠状动脉(冠脉)血流的调节:生理状态下,调节冠脉收缩与舒张的物质处

在动态平衡中,以维持正常的心肌供血。NO是维持冠脉舒张反应的重要物质,冠

脉内一定量的NO的自发释放,既能拮抗α-肾上腺素能神经的缩血管反应,又参

与β2-肾上腺素能神经的扩血管作用,以维持较低的冠脉张力,对动物基础冠脉

血流量无明显影响〔4,5〕。

Lefroy等〔6〕首次向人左冠脉内注射NO合成抑制剂NG-单甲基-左旋精氨酸(NG-m

onomethyl-L-arginine,L-NMMA),观察抑制NO合成对冠脉的影响。结果冠脉近

段的血管无明显变化,远段血管口径缩小,冠脉血流量减少,表明人体冠脉远段

血管和阻力血管可释放一定量的NO,参与基础冠脉血流量的调节。

1.2NO对血管的生理作用:血管组织中NO重要的生理作用在于它改变血管的基础张

力,调节血压和组织血流量,以及抑制血小板的粘附、聚集,维持血流畅通。经

研究发现,血液中的乙酰胆碱(ACh)、缓激肽,以及血小板释放的5-羟色胺、凝血

酶原、ADP等活性物质均是通过L-精氨酸-一氧化氮途径(L-Arg-NO)而发挥扩血管

作用的。它们与内皮细胞上相应的受体结合后,激活膜内的Gi蛋白,从而激活NO合

酶(nitricoxidesynthase,NOS),作用于L-Arg,生成NO;然后NO透过细胞膜

渗入血管平滑肌细胞(smoothmusclecell,SMC),激活其鸟苷酸环化酶,升高细

胞内的环鸟苷酸(cGMP)浓度,最终影响SMC膜上的Ca2-Na通道的活性,使胞内C

a2升高,引起血管舒张〔7〕。NO还调节内皮素(ET)的生理作用,ET除作

用于SMC膜上的ETA受体而引起血管收缩外,同时还作用于内皮细胞上的ETB受体

,刺激NOS,增加NO的产量,从而负反馈地抑制其作用〔7,8〕。

2.NO的病理生理研究

2.1NO与AS:研究表明,NO通过影响白细胞粘附分子CD11、CD18的活性或抑制其

表达,从而抑制白细胞粘附于血管内皮〔9,10〕。由于白细胞粘附是AS的早

期因素,因此,NO可能有防止动脉硬化形成的作用。在体或离体的动物实验以及在

人体的研究亦表明〔10,11〕,内皮细胞产生NO能力的降低,使得血管壁易于被

血小板粘附,并受血小板崩解所释放的物质损伤,最终导致AS的发生或血栓的形

成。

2.2NO抑制血管平滑肌的增殖:最近研究证实,NO很可能通过cGMP诱导机制,抑制

SMC的分裂和增殖,通过抑制其增殖减少其胶原纤维、弹力纤维的产生,就能进一

步防止动脉粥样斑块和硬化的形成和发展〔12〕。国内学者杨小毅等〔13〕以硝普

钠作为一种外源性NO供体,观察其对培养的猪主动脉平滑肌细胞的影响,发现其

具有剂量依赖性抑制SMC增殖的活性,间接证明NO的大量补充可抑制SMC增殖。

2.3NO对血小板活性的影响:近年来一些学者发现,NO可抑制血小板的活化和聚集

,被称为内源性血小板聚集和粘附抑制物〔14〕。其作用机制与扩血管作用相似

,也是通过刺激腺苷酸环化酶造成血小板内cGMP增加,导致细胞内Ca2浓度降低的

串连反应。有实验证实,在离体的血小板上清液中,加入类NO物质硝酸盐时可见到

血小板活性的抑制现象〔15〕,但目前对在活体上NO抑制血小板的凝聚作用还有

争议〔16〕。

2.4NO对中性粒细胞的影响:NO可抑制多核中性粒细胞向冠脉内皮细胞的粘附与聚

集,减轻内皮炎症。在猫缺血-再灌注(myocardialischemia-reperfusion,MI/R

)模型,心肌缺血90分钟无再灌注时增加多核中性粒细胞(PMNs)向内皮细胞的粘附

。再灌注20分钟PMNs向内皮细胞粘附增加;再灌注270分钟这种粘附能力进一步增

加。给予L-Arg可显著减轻PMNs粘附〔17〕。Lefer等〔18〕在研究狗MI/R模型时

亦发现,NO能显著减轻中性粒细胞向内皮的粘附,减轻中性粒细胞诱导的冠脉收缩

,从而减轻MI/R损伤。

2.5NO与心肌缺血-再灌注损伤:目前自由基学说和钙超载学说在心肌缺血-再灌注

损伤中的作用已被大量研究证实。同时许多研究亦表明,再灌注后内皮功能不良而

导致NO释放减少是参与MI/R损伤的重要环节之一〔19〕。许多研究发现〔20,

21〕,MI/R后NO释放显著减少。在猫的MI/R模型,再灌注10分钟时即可见NO释

放显著减少〔22〕。MI/R时,应用NO合成抑制剂减少内源性NO生成,可加重再灌

注损伤;应用NO供体,则减轻再灌注损伤,提示内源性和外源性NO对缺血再灌注损

伤有保护作用[23,24]。

2.6NO与急性心肌梗死:研究兔MI/R损伤模型发现,NOS对MI/R有保护作用,抑制

NOS活性可使梗死范围扩大,且这种影响在再灌注之前即已发生。加用L-Arg可显著

减少梗死面积〔25〕。汤莉莉等〔26〕在研究犬冠脉阻塞后血浆NO浓度与心肌

梗死范围的影响时发现,心肌梗死面积的大小与血浆NO浓度呈显著的负相关,NO

浓度越低,心肌梗死面积越大,提示NO对缺血后的心肌确实有保护作用。

3.血管系统NO异常治疗的研究

NO的代谢异常与冠心病有着密切的联系,寻求有效的干预措施对防治冠心病有着重

要的意义。为此,不少国内外的学者作出了不懈的努力和探索。

3.1西药的应用:

3.1.1降血脂:降血脂的措施包括饮食疗法和降脂药物的使用。低脂肪、低胆固醇

饮食,服用胆固醇合成抑制剂可缓解冠心病的过程,恢复冠心病患者的内皮功能

不全性损害。动物实验已经证实,随着血胆固醇浓度的下降,动脉血管壁对ACh的

反应性异常有不同程度的恢复,甚至在粥样斑块尚未消退之前即改善〔27〕。Leu

ng等〔28〕对25例血胆固醇>6.2mmol/L的男性患者进行定量冠脉造影研究亦有类

似的发现:入选时冠脉内注入ACh后均表现为收缩反应,血管内径平均减少21.7%

;在6个月的低脂饮食加消胆胺治疗后,血胆固醇水平下降29%,重复注入ACh后冠

脉内径平均增加616%。Egashira等〔29〕研究了pravastatin对高胆固醇患者冠

脉NO系统的影响,在治疗3~9个月后注入ACh,重复定量冠脉造影检查,发现除冠

脉收缩明显减轻外(-80%),冠脉血流量亦明显增加(64%),P<0.01。其它有关

lovastatin的研究亦有相同的结论。

3.1.2抗氧化剂的应用:抗氧化剂的应用主要基于NO失活过多的假说。动物实验已

显示:在高胆固醇饮食损伤NO系统后,加用氧自由基清除剂聚乙烯-羟乙酸(poly

ethyglycolatSOD,PEG-SOD)或抗氧化剂丙丁酯(probucol)治疗,能显著逆转

ACh诱发的血管收缩〔12,25〕。Anderson等〔30〕完成的临床试验亦证实了抗氧

化剂的疗效,在一组49例高胆固醇血症的患者中,将患者随机分为3组:组1(11例

)采用标准的饮食治疗,组2(21例)用lovastatin治疗,组3(17例)同时用lovasta

tin和probucol治疗,分别在入选时和用药1年后行定量冠脉造影,观察冠脉内注

入ACh后冠脉内径的变化,以负值表示收缩。两次造影内径的最大变化值分别为:

组1为-14%对-19%,组2为-15%对-6%,组3为-19%对-2%,提示降脂和抗

氧化治疗均可改善血管反应性,逆转内皮NO系统的异常,而且两者联用优于单一疗

法。

3.1.3NO供体的应用:许多循环系统疾病可以引起内皮功能障碍,减少NO生成。

NO供体可补充必需的NO,有舒张血管和保护细胞作用,如抑制血小板聚集,抗血

栓形成;抑制中性粒细胞粘附于内皮和被激活,抗炎症反应;降低微血管通透性

,稳定循环容积;抑制细胞增殖等。低浓度的NO供体对许多疾病有治疗作用,主

要包括心肌缺血-再灌注、内脏缺血-再灌注、循环性休克、脑缺血、血管成形术

后内膜增殖引起的动脉再狭窄、心力衰竭和动脉粥样硬化等。目前NO供体可分5

个类型:①传统的硝酸酯类:如硝酸甘油和硝普钠,呋喃口恶烷类等;②斯德酮

亚胺类(sydnonimines):如SIN-1、pirsidomine和CAS-936;③含有半胱氨酸的化

合物:如SPM-5185;④取代的青霉胺:如S-亚硝基乙酰青霉胺;⑤亲核试剂,亦

称Nonoates:如SPER/NO和DEA/NO〔31〕。以上各类型NO供体药物中,以①类硝酸

甘油应用最为广泛,报导亦最多。

3.1.4L-Arg的应用:L-Arg是细胞合成NO的底物,长期给予L-Arg可减少家兔AS的

严重程度。外源性补充L-Arg,具有减轻再灌注心肌损伤、抑制中性粒细胞的粘附

、抑制血小板聚集以及减少心肌缺血-再灌注后的心律失常等作用〔14,17,22,23〕

。因此,理论上补充合成NO的底物L-Arg可能对冠心病患者有益,但目前还未证实

这种疗法的有效性,推测可能与机体内缺乏L-Arg的某种前体物质(precursor)有关

〔32〕。

3.2中医药的应用:

3.2.1实验研究:覃仁安等〔33〕研究中药米槁心乐滴丸对大鼠心肌缺血-再灌注

损伤的影响时发现,中药米槁心乐滴丸具有良好的抗心肌缺血的作用,能明显抑制

肌酸磷酸激酶(CPK)和乳酸脱氢酶(LDH)的释放,缩小梗死面积,其作用机制主要是

保护缺血-再灌注时心肌细胞的超氧化物歧化酶活性和提高心肌缺血-再灌注后血

清中NO的水平,从而保护心肌细胞和血管内皮细胞免受缺血性损害。雷燕等〔34

〕的研究表明,主要由红参、三七组成的愈心痛胶囊在明显降低麻醉犬急性心

肌缺血时血浆ET水平的同时,又能提高其NO的水平,说明愈心痛胶囊能抑制ET的释

放,促进NO的生成和释放,从而实现对缺血心肌的保护作用。李江等〔35〕在研

究茱萸汤对猫急性实验性心肌缺血的保护作用时发现,吴茱萸和茱萸汤能部分改善

心肌缺血猫的心电图变化,减少其血中CPK及LDH的释放,明显增加血中NO的浓度,

缩小心肌梗死面积(P<0.01),具有一定的心肌保护作用。同时显示茱萸汤比单

味吴茱萸的作用强,其机制可能与NO的释放而扩张冠脉有关。

3.2.2临床研究:刘红旭等〔36〕在观察益气活血中药(黄芪30g,党参30g,黄精

10g,蛰虫6g,水蛭6g,枳实10g,丹参15g)治疗不稳定型心绞痛时发现,获显效

的患者血浆NO水平较治疗前明显上升,提示益气活血法的疗效机制可能与改善血管

内皮细胞功能,促进NO释放有关。谭效锋等〔37〕用具有活血化瘀作用的中成药

活血保心冲剂治疗冠心病心绞痛120例,发现活血保心冲剂在改善心绞痛症状和

心电图的同时,能显著升高患者血浆NOS和NO的水平(P<0.05),提示活血保心冲

剂主要是通过调节冠心病患者的心血管舒缩因子而发挥治疗作用。王智慧等〔3

8〕采用参麦注射液40ml加5%葡萄糖500ml静滴,每日1次,疗程为2周,治疗冠心病

心绞痛,疗程前后分别测定患者血清NO的变化,结果发现,参麦注射液能缓解心绞

痛症状,改善缺血心电图变化,同时能提高冠心病患者血清NO的水平。

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  发布时间:2007/6/15 17:07:44  阅读人次