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癌症基因治疗应用磁性纳米技术论文

发布时间:2015/1/9 15:16:19   阅读:

1磁性纳米技术

用于传递药物的磁性纳米粒子直径通常为5-20nm,这些晶体一般是铁的,最常见的是磁铁或磁赤铁。有几种方法合成这些晶体,最常用的是共沉淀Fe(III)和Fe(II)。磁性纳米粒子与被传递的基因和药物混合封装以促进细胞吸收。用于磁性纳米技术的有聚合物、病毒和非病毒,此外,还有形成这些复合物的输水相互作用和静电作用。由于要靶向体内,被处理的纳米复合物通过静脉注射、动脉注射或腹腔内注射,用一个外部磁场(通常用一个小的稀土磁体)附近的目标区域以创造一个局部磁场。随着药物在血液中流动,磁场对带药的磁性纳米粒子产生作用,驱动它们分布到目标组织中。与其它传递方法相比,磁性纳米粒子对药物的传递有许多优势,它显示出了外部磁场的反应,相对安全,用途更广。磁性纳米粒子被批准应用于临床作为磁共振成像的造影剂已有十多年了,因此,是一种能根据病人安全性来被更好理解的纳米技术。此外,磁性纳米粒子与现有药物具有广泛的兼容性,能被用于有效传递各种各样的治疗药物。

2使用磁性纳米粒子的体内基因靶向传递

磁性靶向传递技术是1978年被首次提出来的,这种方法类似于药物传递,对治疗基因的传递有着巨大的潜力,尽管该技术的应用必须适应核酸分子的大小和电荷数。有趣的是,磁性传递为解决当前基因治疗中的有效传递问题提供了很大的可能性。例如,将磁性纳米粒子与基因载体混合,治疗基因通过外部磁场被选择性地输送到肿瘤部位,增加了治疗基因的浓度,同时也减少了治疗基因在身体其它部位的停留。

2.1局部给药系统临床试验中肿瘤靶向给药一直是在肿瘤内或肿瘤附近注射给药,磁转染在肿瘤局部给药中有两个可能的优势:第一、它能增加注射部位细胞对药物的吸收和滞留;Bhattarai等人通过直接在空肠和气管内注射的方法向体内传递经过修饰的腺病毒载体表达结合了磁性纳米粒子的LacZ基因,发现在磁性组中的肺部和空肠内β-半乳糖苷酶的活性明显高于对照组。这表明在外部磁场下基因的滞留和表达都有所增强。虽然这种方法可能不适用于非侵入性肿瘤的治疗,但也显示了磁转染有提高注射基因在肿瘤内的滞留效果的可能。在局部传递中磁转染的另一个优势就是对肿瘤的穿透性。目前的传递方法不能有效的将治疗基因传递到肿瘤块的所有区域,尤其是低氧中心,部分是由于许多肿瘤内部有复杂的脉管系统。另外,这被认为是一个进步,考虑到耐药性的问题。已证明磁转染粒子的局部传递能增加靶组织内的基因积累和基因对肿瘤内较小动脉的穿透力。Krotz等人采用靶向提睾肌的股动脉注射带有荧光标记的寡聚脱氧核苷酸后发现磁性组的荧光强度增加,此外,在较小动脉内有很强的荧光。较小动脉内的荧光增强显示磁靶向能增加基因和药物的组织渗透性,说明了这种方法可能会增加经血液传递给肿瘤组织的基因和药物的渗透力。

2.2全身给药系统全身给药系统是研发新的传递技术的最终目标,因为它能被广泛的应用于各种临床适应症,也方便治疗。此外,小鼠的人类肿瘤移植模型提供了一种在活体内测试靶向给药以及在外部控制磁转染的简单方法。尽管人类移植肿瘤能提供宝贵的信息,便于深入了解全身给药系统的效果,但是这些模型可能大大低估了在病人体内靶向给药的复杂性。迄今,已被验证的磁转染作为活体内癌症治疗最有前途的应用是在人类肿瘤移植的小鼠模型中。用磁性纳米粒子-脂质体复合物传递荧光素酶质粒,Namiki等人发现外部有磁铁并经过纳米粒子处理的动物组有很强的荧光素酶活性,传递相同剂量基因的其他的对照组却没有明显的表达。这个结果在肿瘤组织匀浆中的二次试验得到证实,那个实验是用siRNA干扰磁性组中的EGF受体,而在非磁性组中没用siRNA。与有外部磁铁靶向的控制组相比,对照组中肿瘤块EGF受体的siRNA传递减少了50%。还有一项研究也显示了不同的纳米复合物组分与疗效之间的差异。相比于之前使用的磁性复合物,新配方在非目标器官中siRNA的积累量减少10倍,提出增加配方的选择性可以提高对器官的靶向性。这可能是由于新配方的尺寸较小的缘故。总之,这些结果都是磁转染具有明确疗效强有力的证据,除了用传递报告基因来证实外。单核细胞由于其具有与肿瘤细胞天然的亲和力,也被用来作为癌症治疗的基因载体。一种方法是先将单核细胞在体外转染,再经过血液注射将治疗基因传递到肿瘤组织。这种方法虽然避免了非内源性载体引起的组织毒性,但问题一直是没有靶向足够数目的肿瘤细胞。Muthana等人最新的研究检查了传递磁性纳米粒子基因的单核细胞在肿瘤组织中的生长能力。作者发现磁性组中16.9±4.2%的肿瘤细胞表达GFP,而在非磁性组中肿瘤细胞GFP的表达大量增加,增量超过4.9±3.5%。没有数据显示这是否会导致单核细胞在肝脏中的减少,这项研究也没有显示任何治疗效果,它传递的是一个标志基因,它证明了磁性纳米粒子能被用于改善细胞作为基因载体的功能。

3小结与展望

对磁靶向基因治疗的研究是个较新的领域,在基因治疗中有很大的应用前景,但是仍然面临许多挑战,最重要的是配方问题。如Namiki等显示的配方的不同能导致基因表达和选择性方面很的变化。对外部磁场导向的优化是另一个方面,目前的方法是采用现存的磁铁,没有对磁铁的强度和摆放位置进行优化。通过优化这些重要参数,基因靶向治疗的效果可能会大大增强。一旦这些问题被解决,纳米复合物内在的多样化性质将会有助于产生多功能的治疗。纳米复合物靶向成分的增加能将治疗和诊断结合起来。利用癌细胞对叶酸有较高的吸收率,将叶酸作为靶向配体以增加对癌细胞的选择性。此外,抗体Herceptin也能被用于更好的提高选择性。优化纳米复合物的配方可能会改善目前的治疗情况。综上所述,磁靶向能增加基因治疗的效果,使很有前途但目前仍受制于需要高剂量的问题得以解决。

作者:黄琳琳张学鹏白勇袁万博张金梅单位:华中科技大学同济医学院附属荆州医院

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