1PHB药物缓释载体材料的研究

1.1PHB药物缓释微球的研究

PHB用作药物缓释载体材料的最早文献是荷兰器官中心1985年中请的PHB中空纤维用于药物控释专利[3j。此外，Sandow等人[4]用溶剂挥发法制备出PHB缓释微球控释多肤类药物布舍瑞林(buserelinacetate)，并于1985年相继在多国申请了专利。在此之后，PHB微球或微胶囊制备的工艺研究得到重视。Koosha等[，]利用zeta一电势、静态二级离子质谱(statieseeondaryionmassspeetrometry)等方法研究了用溶剂挥发法制备的PHB微球表面性质，并探讨了微球吸附的表面活性剂的清除方法。发现用一般透析和超过滤方法难以清除微球吸附的对人体有害物质(例如一些表面活性剂)，可以用凝胶渗透色谱法(GPC)进行有效地去除。Embleton等[6j首次利用乳液溶剂挥发法制备了PHB和聚轻基丁酸一轻基戊酸共聚物(PHBv)微胶囊，并研究了材料分子量、化学组成对所制备微胶囊的结构形态影响:发现用低分子量PHB(分子量:43000)仅能制备表面褶皱的密实型胶囊;而用高分子量PHB(分子量:540000)可以制得表面光滑且具有微孔结构的胶囊。当PHBv用作胶囊材料时，PHBv中轻基戊酸组成(Hv)的含量愈高，得到胶囊的表面愈光滑、孔隙度愈小;而低分子量的PHBv仅可以制备出表面凹凸不平的无规则胶囊。

利用乳液溶剂挥发法，Embleton等[:]还制备了以PHB一聚(*己内醋)(PcL)，PHBv一PcL共混物为囊材的微胶囊，发现这些共混物微胶囊的表面形态与上述以PHB或PHBv为单一囊材的微胶囊表面形态有很大差异，且Hv、PCL含量对所制得微胶囊的表面形态也有很大的影响。例如，在PCL含量为0纬~50%区间内，微胶囊孔隙度随PcL含量的增加而增加;当PCL含量达50%时，所得微胶囊为高孔隙度的骨架结构(skeletalstructure);当PcL的含量超过70%时，微胶囊的孔隙开始消失;PCL含量80%时，所得微胶囊为表面光滑的密实型结构。很显然，微胶囊孔隙度的差异，直接影响着微胶囊对药物释放的速度。sait。等闭通过静脉注射，用“C同位素标记法对直接从微生物细胞中获取的PHB微粒在动物大鼠体内的分布进行了测定，并对PHB的生物相容性进行了研究。发现PHB微粒在不同器官中的富集水平因微粒粒度不同而不同。例如粒径0.5一0.8件的微粒主要富集于肝脏;而粒径l一12协的微粒主要为肺部所捕集。这些PHB微粒具有优良的生物相容性，在体内不会引起周围组织的炎症发生。这些研究预示了PHB微球在靶向给药方面的应用价值。Doi等[9一川进行了将PHB微球(小20~150的作为抗癌药物lastet缓释载体的应用研究，发现lastet从PHB微球中的释放相当缓慢，当载药浓度在5%~10%范围时，药物连续释放时间达100d以上，且微球粒径愈大，药物释放速度愈慢。这可能是由于PHB微球的高结晶度所致。如在微球中添加诸如硬脂酸甘油三脂、硬脂酸甘油单醋类物质作为增塑剂，则可以很大程度地加快lastet的释放，并且通过调节这些增塑剂的用量，可以将lastet的完全释放控制在10d以内。体内降解试验中，通过扫描电镜(SEM)对微球表面形态观察发现:一些酶可以加快PHB的降解，促进药物的释放。有人报道T用PHB微球缓释抗癌药物5一fluoro一2‘一deoxyuridine的前体药物研究[‘’]。

不同分子量PHB微球对不同物理性质的前体药物控释试验结果表明:低分子量P唾IB微球具有更快的药物释放速度;而高分子量PHB微球释药速度虽较慢，却具有更好的治疗效果。在与非控释型药物的对比试验中，一次性注射此高分子量PHB抗癌缓释微球比连续注射sd非控释型药物的疗效还好。动物试验表明:此PHB控释微球安全无毒、生物相容性好。含葱醒结构的抗癌药物aclarubicin在PHB微球中的控释研究也有报道。在微球中添加肉豆落异丙酷、脂肪酸乙醋、脂肪酸丁酷类物质，可以调节药物的释放速度。这些有机酸酷在微球中的含量以及药物在这些酷中的溶解性是影响药物释放的重要因素。通过x一衍射测试发现，加入这些有机酸醋对微球的晶体结构没有任何影响，因此认为这类药物从PHB微球的释放属于渗透控制型.将PHB、PHBv微球作为避孕药物孕街酮的控释载体研究发现[15〕，制备PHB微球的不同溶剂和载药量的不同都会影响微球的结构形态:用二氯甲烷作溶剂制得的微球比用氯仿作溶剂所制得微球的表面更光滑;当载药量超过5%时，可以观察到药物在微球表面形成结晶。

当PHBv中HV组分含量为9%时，所得微球孔隙度最低，孕幽酮释放速度最慢。除此之外，微球的制备温度也会影响到微球结构。气相色谱分析还发现微球中有残留溶剂存在。PHB微球用作麻醉剂丁卡因(tetracaine)的缓释剂时，其局部麻醉的维持药效时间达30d以上。对不同分子量PHB微球的载药试验表明:随PHB分子量的增加，所得微球的载药浓度下降，药物的释放速度增大。但崩释现象(bursteffect)是有待解决的问题:在最初的崩释中，有40%一60%的药物在短时内释放。也有将载有药物磺胺甲唾二哇(sulfameth忱ole)的PHB、PHBv材料通过研磨的方法制得控释毫微球(nan叩articles)〔l7]，如果将聚乳酸浸涂在此微球表面，可以减小药物的初始崩释程度并减慢药物释放速度。一些生物活性物质(例如维生素E)通过这些降解高分子微球缓释，可以减少活性物质对皮肤的刺激作用。这些结果可望在医药、化妆品方面得到应用〔‘日〕。有人研制一些具有特殊构造的PHB微球[l9〕。例如双层结构的PHB微球，即微球的表层和内层具有不同的孔隙度结构，通过调节这些内外层孔隙度，可以在较大范围内改变微球的控释速度，这些特殊的性能使微粒具有更广泛的应用前途。除PHB微球用作药物缓释载体外，PHB药物缓释骨架片剂、缓释薄膜以及缓释中空纤维也有研究。

1.2PHB缓释骨架片剂研究

Gould等[z0〕对有关多种药物在PHBv骨架片剂(matrix)中的控释进行了研究。结果表明:药物装载浓度、骨架孔隙度，特别是致孔剂(微晶纤维、乳糖等)的加入是影响药物释放的主要因素。用不同分子量PHB制备的控释骨架片剂缓释药物cehprolol一HCI和甲氧胺福林(mklodrine)的研究也有报道[2‘]。Th肚hnigg等卿，利用控制PHB水解度的方法，在90一100℃，甲、乙酸等酸性介质中，将高分子量PHB降解成分子量为3又l护~5又105道尔顿的低分子量PHB，用这种低分子量PHB制备出了甲氧胺福林的缓释片剂.研究表明:当分子量在3又103一1又1护范围时，PHB对甲氧胺福林的缓释效果最佳。Korsatko一Wabness等[，，•’‘]曾报道:用pHB粉末、药物甲氧胺福林以及崩解剂Primojel压制成口服缓释片剂，可以达到增长疗效的目的。试验表明:用PHB和聚乳酸混合材料压制出的口服片剂比用单一PHB压制出的口服片剂具有更好的缓释效果。也有用PHB控释片缓释四环素应用于口腔疾病治疗的报道[25〕:例如将载有四环素的PHB控释片粘固在牙齿表面，对治疗各种牙周疾病具有好的疗效，其药物有效期可以维持在10d以上。

1.3PHB缓释薄膜和中空纤维研究

PHB薄膜用作药物缓释载体的报道主要有:Kelly等[26〕用PHBv薄膜为载体用于药物红霉素(erythromycin)的控释。结果表明‘如果在制备薄膜时加入糊精、明胶等作为致孔剂，可以在较大范围内调节药物的释放速度。有人将强的松(prednisolone)、甲氧胺福林药芯表面浸涂上一层PHB和半纤维素混合薄膜以达到缓释目的，并发现半纤维素含量、薄膜厚度是控制药物释放速度的主要因素。用以上这种浸涂方法制备的PHB控释薄膜系统也在农业上得到了应用。例如在化肥颗粒表面浸涂一层PHB和聚乙烯醇(PvA)的混合薄膜，可达到缓慢释放肥效，提高化肥利用率的功效[28〕。除此之外，PHB中空纤维用于药物缓释载体以及一些用PHB制备的其它埋植型药物控释系统也有研究。如将两端封口的PHB中空纤维(外径簇1.3mm，长10一20mm)用于皮下埋植型控药系统，能将一些生物活性物质(如多肤类)定位，并达到保持其生物活性和缓释的功效闭。由PHB制备的其它埋植型控药系统也用于多肤类药物布舍瑞林的控释〔29.30]。Gangrade[3l〕报道了用PHBv制备的埋植型控释药丸或微球应用于避孕药孕幽酮的缓释，可望达到长期避孕的效果，还可以消除二次手术的痛苦。

2PHB用作其它生物医学材料

除药物控释载体外，PHB作为其它生物医学材料的应用与开发研究也有所进展。自PHB手术针和缝合线报道以来，医用PHB薄膜的研究得到广泛重视，已制备出诸如“透水不透气”之类特殊性质的特殊薄膜材料，从而赋于PHB薄膜在生物医学中的特殊功能。此外，医用PHB无纺布、PHB人造骨骼和假肢等医学制品的研制也有报道。Kamata等[32，”〕曾报道了PHB多孔膜的制备方法;将PHB和聚甲基丙烯酸甲酷(PMMA)溶解在氯仿中，再浸涂在玻璃板上形成薄膜，尔后用二甲基甲酞胺(DMF)作溶剂浸泡除去PMMA，得到的多孔膜具有优良的血液相容性。也可以将PHB的氯仿溶液直接浸涂在玻璃板上得到水分子可透性的多孔膜。Dobrovolskaya等阳〕的研究表明:使用不同溶剂制备出的PHB薄膜会有不同的微孔结构，例如用氯仿作溶剂可以得到孔径大而结晶度高的多孔膜，用二氯甲烷作溶剂则得到孔径小、结晶度低的多孔膜.Dof等[as〕也通过溶液浸涂的方法制备出透水性的PHB多孔膜，其生物相容性良好，可用于医疗制品的制造。Rheimer[36〕报道了由聚氨酷一PHB复合材料制备的多孔膜作为人工心包材料，可以减少感染的发生。用PHB一聚苯乙烯复合材料制备孔径均匀的多孔膜也有研究〔川。clarotti等嘟〕还报道了用全氟烷烃和氢等的等离子体对PHB薄膜进行改性，可以改进其表面性能而不影响气体透过性。Webb等[39〕用pHB制备出了烧伤衣(wounddressing)，此烧伤衣具有水分子可透过而氧分子不透的特性。

他们将PHB溶解在氯仿中，制备成10%的溶液或凝胶，然后直接覆涂在皮肤上，形成约10件厚的薄膜，此膜对伤口有好的粘附性，也容易剥离。除此之外，用PHBv制备的烧伤衣比用PHB制备的烧伤衣具有更好的柔顺性。Icl公司曾将PHB纤维制备成无纺布，并在外科手术以及埋植型医疗器件方面得到了应用，此无纺布有好的生物相容性，不会引起不良反应，能完全被人体吸收。Icl公司还曾推出了无味、无菌的PHB外科手套涂粉。在外科手术中，这种涂粉与硬脂酸钙、乳酸钙等一起作为外科缝线手涂覆物，且在干燥或潮湿条件下均有很好的效果，此粉末可以用加热(高于IJ10C)或丫一射线来消毒[ll〕。有人将PHB与其它材料(如轻基磷灰石等)复合，制造出人工骨骼或其它假肢等医学制品。据报道:这种材料的粗糙表面可以促进人体组织生长，当新的组织长出后，PHB会逐渐降解消失，其孔隙可供渗透和交换之用，分解出的产物可被人体吸收，不会引起不良反应。这些特点决定了这些材料的良好应用前景。PHB也用于其它医学制品的改性处理。例如将PHBv浸涂在由聚乙交醋制成的缝合线上，可以改进其缠结性能[45〕。willliams等还发现，由川B、PHBV制成的单纤维(monofilament)经丫射线预降解，可以克服该纤维在生理条件下降解速度极缓慢的缺点。

3结束语

综上所述，PHB作为新型的生物可降解材料，在生物医学领域中的应用性研究开发才刚起步不久。作为新的生物医学材料，PHB除具有安全无毒、可完全生物降解、生物相容性好、有良好的理化性能等特点外，与目前开发和使用较广泛的生物可降解材料，如乳酸、乙交醋聚合物、蛋白质等相比，PHB还具有价廉、易纯化和材料中无残留催化剂等优点，相信PHB在生物医学中的应用性研究和产品开发都具有广阔的前景.由于PHB的高结晶度和良好的物理力学性能，使其降解和缓释速度都相对较慢。笔者认为，这尤其适合作为长效缓释药物的载体材料以及体内硬组织暂时替代材料，值得我们去探索。作为生物医学材料，PHB也还存在着质脆、加工困难等缺点，以及在没有酶作用下降解极其缓慢的限制。如果能通过一定的化学、物理途径与其它材料相配合，例如PHB与其它天然或合成生物可降解材料(如多糖、PcL、PHv等)以及一些低分子量有机化合物(如醋、酸、碱)等配合改性，可望解决这些问题。目前这方面已有一些研究〔’7.‘幻，随着研究的进一步深入，相信PHB在生物医学中的应用将愈来愈广泛。