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[关键词] 脊髓损伤;胃肠动力因素;microRNA-31转基因小鼠;生长抑素受体(SSTR2);一氧化氮合酶(iNOS)
[中图分类号] R651.2 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701(2016)13-0031-05
Repairing effect of microRNA-31 transgenic mice on gastrointestinal motility disorder in spinal cord injury model
WANG Dejun1 YAN Jun1 GAO Yuantao2 LI Pengfei3 WANG Chunfang3
1.Shanxi Medical University First School of Clinical Medicine, Taiyuan 030001, China; 2.Nanchang University Queen Mary School, Nanchang 330031, China; 3.Shanxi Medical University Laboratory Animal Center, Taiyuan 030001, China
[Abstract] Objective To discuss the effect of microRNA-31 on gastrointestinal motility factors after spinal cord injury. Methods 36 microRNA-31 transgenic mice and 36 FVB mice were divided into control group and model group, respectively. Spinal cord injury model was established by Impactor M-Ⅲ spinal cord striker. The recovery condition of lower limbs in mice was evaluated by BBB locomotion score, and the changes of spinal cord tissues were observed by HE staining. Expression of SSTR2 mRNA was detected by real-time PCR and expressions of iNOS protein and SSTR2 protein were detected by immunofluorescence method. Results At day 3, day 7, and day 14 of modeling, the spinal cord tissues were destroyed and necrotic with vacuolization, and collagenous fiber was markedly increased. At day 14 of modeling, when compared with the control group, the expression of SSTR2 mRNA was significantly higher(P
2.2脊髓打击前后组织形态学改变
正常组脊髓组织结构完整,神经细胞形态正常,分布均匀,尼氏体清晰,细胞膜、细胞核及组织间隙均正常,脊髓损伤后,组织出血、疏松水肿、细胞空泡变性、部分细胞细胞核固缩、神经纤维溶解、消失,胶原纤维增多伴淀粉样变性,灰质增生侵入白质。见图1。
2.3免疫荧光检测
从免疫荧光检测结果可以看出,正常组胃窦组织iNOS和结肠组织SSTR2的阳性细胞数比较少,脊髓损伤后14 d时,胃窦组织iNOS和结肠组织SSTR2的阳性细胞数明显增多,同时可以看出,microRNA-31转基因小鼠与FVB小鼠比较,FVB小鼠的阳性细胞数量比microRNA-31转基因小鼠的阳性细胞数量相对较多。见封三图1。
2.4 RT-qPCR检测SSTR2 mRNA
RT-qPCR检测SSTR2 mRNA的表达量,第3组与第1组比较,差异有统计学意义(P
3讨论
microRNA具有基因转录后的负性调节作用,抑制多种蛋白的表达,通过上调和下调microRNA的表达,可以对胃肠动力产生调节作用,新近研究发现,microRNA可以调控胃肠平滑肌细胞合成干细胞因子[7]。有研究[8,9]发现,通过调节相应microRNA的表达,可以影响肠平滑肌及上皮组织的完整性,表明不同microRNA参与调控了消化道黏膜上皮细胞及平滑肌细胞的增生、分化及成熟。近年研究证明,microRNA在炎症反应时骨髓肥大细胞的分化、增殖和功能上起重要作用,调节肠易激综合征的免疫应答过程[10]。目前,microRNA-31对胃肠动力有关的下游基因的调控还未见报道。
小鼠脊髓损伤后,BBB评分由0分逐渐增大,组织学观察损伤初期脊髓组织出现出血、坏死、水肿,符合临床脊髓损伤的病理变化。说明脊髓损伤的模型已成功建立。胃肠运动信息系统由信号分子如胃肠肽、信号接收系统如胃肠肽受体、细胞内信号转导系统共同组成。信号分子如有抑制作用的生长抑素异常,可导致胃肠动力障碍[11]。结肠SSTR2的表达较高,尤其是肌细胞和黏膜上皮细胞[12]。一氧化氮合酶是一氧化氮合成过程中的唯一限速酶,在胃肠道分布广泛,与消化道的生理调控和发病机制关系密切。
有实验发现[13],脊髓损伤后小鼠组织中的生长抑素和一氧化氮合酶均增高,它们均可以调节脊髓损伤后的胃肠运动。本实验结果表明,与对照组比较,模型组结肠组织SSTR2 mRNA明显增高(P
生长抑素是一种广泛分布的抑制性脑肠肽,可抑制胃固体排空和胃张力性收缩[14],另外生长抑素可参与调节胃肠蠕动,其作用机制包括:①通过D细胞旁分泌效应直接抑制大多数肌间丛神经元的冲动发放,在神经和神经元连接处释放引起肠运动抑制;②通过神经内分泌作用直接抑制胃肠道的运动;③通过抑制乙酰胆碱作用和抑制胃肠道激素起间接作用[15]。胃肠运动是受兴奋性和抑制性神经双重支配,当两者失衡时,就会发生病理生理紊乱。NO是其中一种重要的抑制性递质,当其含量发生改变时,就会打破这种平衡使胃肠动力紊乱。NOS作为NO合成的唯一限速酶,在生理状态下iNOS分布于胃窦肌层的平滑肌细胞的胞浆内,在病理状态下,胃肠内的细胞可由诱导因子作用产生iNOS的表达。由于NOS与胃肠动力障碍的发生机理密切相关,NOS的改变会影响胃肠的运动功能,所以选择了神经递质NOS。从结果中可以推断出,高表达量的microRNA-31通过抑制生长抑素和一氧化氮合酶的表达,促进了神经元对肠运动冲动的发放,促进了胃张力性收缩,维持了胃肠动力的平衡,使胃肠动力障碍得到恢复。
综上所述,手术创伤后结肠组织SSTR2 mRNA的表达上调,SSTR2蛋白iNOS蛋白的表达增高可能参与了胃肠动力障碍的发生,通过microRNA-31转基因小鼠与FVB小鼠的比较,可以推测出高表达的microRNA-31参与了脊髓组织损伤后胃肠动力障碍的恢复。为此,我们可以设计出microRNA-31芯片或者胶囊,为临床上治疗手术创伤后胃肠动力障碍提供一个良好的治疗方案。
[参考文献]
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关键词:纳米技术;纳米材料
前言
自从1990年7月在美国召开的第一届国际纳米科学技术会议上,正式宣布纳米材料科学为材料科学的一个新分支开始,纳米技术便一步一步进入人们的生活。纳米科技是研究由尺寸在0.1-100nm之间的物质组成的体系运动规律和相互作用,以及实际应用中的技术问题的科学技术。从材料的结构层次来说,它介于宏观物质和微观原子、分子的中间领域。纳米技术不是一门单一的新型学科或者技术,它广泛应用于各类学科中,其中在机械工程中的应用对于机械工程学科的技术变革起到了不可估量的作用。纳米技术运用到机械方面尤其是产生了微型机械技术已经成为21世纪研究的核心技术,很多国家在纳米技术上开始了越来越多的研究。
1.关于纳米技术
所谓的纳米技术就是指用单一的分子、原则制造物质的一种科学技术,纳米科学技术已经成为了将很多现代的先进科学技术作为了基础科学技术,并且成为了现代科学和现代技术进行组合的重要产物之一,现代科学主要包括分子生物学、介观物理、量子力学和混沌物理,现代技术主要包括核分析技术、扫描隧道显微镜技术,微电子技术以及计算机技术,纳米技术一定会引发起一系列的全新的科学技术,比如纳米机械学、纳米材科学以及纳电子学等等。
2.微型纳米轴承
在没有纳米技术之前,轴承的体积都很大,因此会有较大的摩擦力,一般都是依靠油减少摩擦力,但减少并不意味着可以避免摩擦力。运用纳米技术开发的微型纳米轴承几乎没有摩擦力,美国科学家研制的这种微型轴承具有两个明显的特点,首先是非常小,该轴承的直径仅有一根头发的万分之一,而运用在机电系统中的其直径更是只有1nm。仅有微型机械的千分之一。其次,几乎没有摩擦力,这种纳米微型轴承的摩擦力比起以往研制的微型轴承,纳米微型轴承的摩擦力都不到其最小值的千分之一。
3.纳米材料运用
合肥大学研制成功了纳米新型陶瓷刀具,这标志着利用纳米材料制作新型金属陶瓷刀具的问世。这项研究史载金属弹词中加入了纳米氧化钛从而细化品粒。因为对于品粒的细化可以增加材料的硬度和甚至断裂任性。同时,这种纳米技术的应用也大大优化了其力学性能,纳米材料加入到传统的金属陶瓷中对其力学性能来说是个很大的提供,刀具的寿命也提高到2倍以上。
4.纳米耐磨复合涂层的应用
由于纳米材料的颗粒之间往往都存在着库仑力、范德华力,有些颗粒甚还与化学键结合,这也就导致了陶瓷的颗粒极其容易团聚,并且颗粒之间越小其进行的团聚就越紧,也就使其应有的性能很难得到充分的发挥,这个问题也就能够通过施加机械能和化学作用这两种力式来进行解决,但是,硬团聚的颗粒之间紧密结合,仅仅通过化学作用是远远不够的,必须要对其辅助很大的机械力,这些机械力主要包括剪切力和撞击力。
5.纳米技术马达
纳米技术马达的最新一代是由一家美国公司生产的,Mano Muscle公司生产这款纳米技术马达首先亮世于中国的深圳,从体积方面测量,新一款的纳米技术马达仅有传统电磁马达体积的二十分之一。其功率能够负载大约四千克的重量,使用寿命更是达到了100万次,性能如此良好,但其长度却不到一根火柴杆的长度。该马达通过采用纳米技术制造的智能材料,将传统的铜、铁、磁等材料替代,因此,新一代的马达相比于传统马达具有许多优点。重量更轻,几乎没有噪音,而制造成本也更低。目前这种微型马达在机械中的运用并不是很广泛,主要运用于汽车的电动车窗方面。
6.纳米磁性液体用于旋转轴的动态密封
通常静态的密封都是采用橡胶、塑料或金属等材料制成的“O”形环作为密封元件。旋转条件下的动态密封一直是未能解决的问题,无法在高速、高真空条件下进行动态密封。纳米技术的出现促进了磁性液体密封技术的产生。南京大学已试制成水基、烷基、二脂基、硅油等多种类型的磁性液体。在电子计算机的硬盘转处已普遍采用磁性液体的防尘密封,除此之外磁性液体还可于制造新型剂,巧妙利用磁场原理改善效果。纳米技术在机械工程中的应用举不胜举,通过以上这些新型技术的产生,我们不难看出纳米技术对于机械工程的发展有着深远影响。同时,相对于传统机械工程来说,也正是因为纳米技术有很多优势才能取得这样显著的成果。
6.1纳米磁性液体在旋转轴中应用的尺寸效应
在纳米技术领域,其显著成果之一就是在旋转轴中,对传统的尺寸单位进行了缩小,以前的计量单位级为毫米,而今则是纳米级,而1纳米仅相当于1毫米的百万分之一,如果运用在机械工程之中,那么机械的体积会因为纳米技术的应用而极大的降低,在此基础上就有了微型机械为代表的新型机械的诞生和生产。实际上,这种微型化并不仅仅是单纯意义上的尺度上发生了重大变化,而更多的是指可以成批进行制作生产微传感器、集合微结构、微驱动器、微电路等处置装置于一体的微型机电系统。
6.2 纳米磁性液体在旋转轴中应用的摩擦性能
纳米技术最为显著的一个特征就是其摩擦性能,在机械工程中,特别是结构和尺寸比较大的机械,由于摩擦力的影响,各种轴承对会因摩擦出现损伤,对机械的磨损非常严重。而纳米材料,则几乎处在一种无摩擦的状态,非常好的克服了摩擦的问题。
6.3 纳米磁性液体在旋转轴中应用的材料以及多元化
纳米技术的应用使原材料能够以一种更加微小的形态出现,而且性能强大。其首先不仅改良了传统的材料,同时通过采用纳米科技,更多更新的新材料也不断涌现。磁性液体密封技术证明了磁性液体能够能够被磁场控制的特性,另外在材料的应用过程中,通过向其添加一定的微量元素,还能够使材料获得更好的效果。
7.结语
纳米材料在机械工程中改变甚至颠覆了传统模式的运转,显示了其强大的科技含量,但是在其运用中,我们仍有很多方面亟待解决:如何准确表征纳米材料的各种精细结构;怎样从结构上分析、解释纳米材料的新特性;能否利用某种标准来预测微区尺寸减少到多大时,材料表现出特殊的性能等等。对于这些问题,我们仍需深入研究,以便纳米技术更好地服务于机械工程领域。
参考文献:
1纳米医药发展前景分析
纳米医药是最近才出现的一个多学科交叉的领域。虽然目前已经进入市场的纳米医药产品不多,而且这一高风险高回报的领域还并没有充分确立,但是,利用纳米技术的药释系统、诊断方法和药物研发方法正在使药物的版图发生革命性变化,尤其是靶向特异性药释系统很有可能解决许多医学问题。尽管人们对纳米医药的预测是十分鼓舞人心的,但是纳米医药研发也面临着巨大的挑战,主要包括:①成本高。②在没有相关的安全指南出台前,很难得到公众的信任。③能得到的风险投资相对较少。④人们对纳米材料与活细胞之间关系(如生物相容性问题和纳米材料的毒性)了解较少。⑤大型制药公司不愿意向纳米医药投资。⑥生产缺少质量控制,重复性差等。⑦专利局(如美国专利与商标局)和药物审批部门(如FDA)管理措施混乱和滞后。⑧媒体对纳米材料尤其是纳米医药负面影响(尤其是环境、健康和安全性)的关注。为了在政策上适应并促进纳米医药的发展,各国政府也采取了各种措施,希望解决上述问题。各国专利局都在不断改进对纳米医药相关专利的审查,各国政府管理部门也正在制定纳米药物的相关安全指南,以便适应纳米医药产品的发展需求。下面将对美国纳米医药审查体系进行详细介绍和分析。
2纳米医药专利发展现状
在过去十年中纳米医药领域的研究文献和专利申请都迅速增长。欧洲专利局的一项调查显示,向欧洲专利局提交的纳米医药专利已经由1993年的220件上升到了2903年的2000件。根据欧洲专利局的统计结果,在纳米医药专利申请方面,美国一直处于全球领先的地位,从1993—2003年间,其专利申请约占全球总申请量的54%,随后依次是德国占12%,日本占5%,法国和英国均占3%。我国目前只有清华大学材料系研究的纳米人工骨在美国获得了专利。从全球纳米医药专利申请所涉及的领域来看,药释放系统专利最多,约占全球纳米医药专利申请总数的59%,接下来依次是体外诊断方法、成像技术和生物材料专利,分别占14%,13%,8%,药物、治疗和活性移植物方面的专利相对较少,各占3%左右。无论是研究人员、生意人还是专利从业者都意识到纳米医药专利的重要性,都在努力获得尽可能广泛的纳米高分子材料的专利保护。市场上的纳米医药产品相对缺乏也推动了纳米医药专利工作的发展。制药公司认为获得专利是证明自己实力、吸引风险投资的最佳途径。有一些公司认为如果他们不去抢先申请尽可能多的专利,就很可能会因为被别人抢先申请而使自己处于被动地位。同样,研究人员为了提高学术地位也感到申请专利的必要。大多数发明者发现在纳米医药专利出现的早期,PTO对纳米医药专利的管理是比较混乱的,但这正是对有价值的上游技术获得广泛专利保护的绝佳时期。在今后的几十年中,纳米医药将会不断的走向成熟并获得突破性的成果,专利将会给公司带来大量的实施许可费并成为公司交易和合并的杠杆。
3纳米药释系统专利的申请
3.1纳米药释系统专利开发的优势和方法
纳米医药对药释系统已经产生了重大影响,制药公司目前已经意识到药释系统的研究是他们研发过程中必不可少的一部分。根据来自《NanoMar-kets))的一份市场报告的测算,到2012年,纳米技术将使药释系统产生48亿美元的收入。该报告还指出,到2009年全球药释产品和服务市场的收入将超过670亿美元。另外一份来自《NanotechnologyLawBusiness))的市场报告也指出纳米技术能使药释系统市场的销售额从2005年的12.5亿美元增至2010生国堑堑苤查!!塑生塑!!鲞箜!!塑年的52.5亿美元,2015年会增至140亿美元。固体纳米微粒是尺度在1—1000nm的颗粒,能用于药释系统。由于它具有能将各种药物基团运送到身体不同位点,并延长药物作用的性质,因此在药释系统研究中具有重要作用。纳米颗粒的大小和表面性质决定了它在体内的活性。纳米颗粒的物理性质也决定了它在体内能够达到大颗粒所不能达到的地方。另外,粒子大小也影响药物在体内各部位的分布。粒子变小,它的表面积就会呈指数增加,溶解速率和饱和度都大大增加,从而改变在体内的性质。在某些情况下,纳米颗粒药物还能够帮助降低血浆药物浓度峰值,也能防止血浆药物浓度降低至有效治疗浓度之下。目前美国的专利法允许对老药的新剂型申请专利,纳米技术就能够为已经存在的化合物提供新的剂型。这些新剂型能够获得FDA和PTO的批准。只要老药的纳米剂型能够满足专利性的要求,就能申请专利。在美国,创新性的药释系统本身也可以申请专利。创新性的药释系统能够帮助制药公司对已经专利过期或即将过期的化合物设计出新剂型。这种策略能够拖延或打击非专利药对过期专利药的冲击,尤其是当改进剂型的药物优于原专利药时。实际上,这种策略也延长了原专利药物的生命周期,通常也被称为“常绿化”策略。
3.2纳米药释系统专利的审批和申请
3.2.1纳米药释系统新药的审批应当指出的是,把已有药物改造为纳米药物通常会导致产生创新性的新化学实体(NCE),因为纳米药物与原药物的药代动力学数据是完全不同,换句话说,就是不具有生物等效性,因此纳米制药公司并不能通过缩短的新药申请(ANDA)来通过FDA的审批。
3.2.2纳米药释系统专利的专利性审查标准我们现在还很难判断,纳米颗粒专利是否也将会面临电子商务和生物技术曾经面临的专利障碍。电子商务与生物技术专利最初是被认为不具有专利性的。无论如何,基于纳米颗粒的药物剂型和其他纳米发明一样,只要满足专利性的要求就可以申请专利。在美国,大小本身并不是专利性的标准,某个装置或方法如果只在大小上发生了改变,并不能使其具有专利性。事实上,法条中已经明确规定:如果仅对某种物质、装置的大小加以限定并不足以使其与现有技术相区别而具有专利性。美国联邦巡回法院(CAFC)也认为:如果权利要求中描述的发明仅大小上与现有技术相区别,而在作用上与现有技术没区别,那么,这项发明就不具有新颖性。也就是说,具有纳米级量纲的物质也必须具有新的功能才具有专利性。此外,产品发明者还必须能够证明他们的发明对于本领域普通技术人员来说,不是显而易见的。
3.2.3纳米药释系统专利申请中的困难——证明具有非显而易见性嵋。对已有药物的新剂型申请专利,最大的困难就是证明该项发明的非显而易见性。FrO常认为,新的药物剂型不过是药物的优化,因此,并不具有可专利性。如果剂型中改变的只不过是成分,并且新增的成分曾经被用在其他的剂型中,产生能够预期的作用,这种观点当然是很有道理的。专利申请者要想说服审查员所申请的剂型不具有显而易见性,就必须证明该剂型具有意想不到的优点或改进。例如,降低毒性、增加生物利用度或改变生物利用度、改变药物稳定性、溶解度或活性。这就需要在专利申请中递交相关的试验数据,其中还包括与申请的剂型最接近的现有技术中的剂型的试验数据。这样,专利申请者就能够证明自己的发明具有创新性。由于纳米微粒药物的现有技术还不是很成熟,纳米微粒的性质也常常是很难预测的,因此证明纳米药物与传统药物相比具有意想不到的优点,从而获得专利授权是相对容易的。然而,随着纳米药物现有技术的不断增加,这种专利申请的趋势终将会改变,也将会有越来越多的有关纳米技术的专利、法律问题显现出来。
4美国纳米医药专利体系存在的问题
4.1纳米技术的定义不准确纳米技术面临的一个问题是专家们对纳米技术的定义见仁见智。纳米技术是个概括性用语,它被用于定义产品、过程和特征,并覆盖了物理、化学和生命科学。美国国家纳米技术计划(NNI)中采用的纳米技术的定义是被引用最广泛的一种定义:“1~100nm尺寸问的物体,其中能有重大应用的独特现象的了解与操纵。”然而,一些专家反对给纳米技术限定如此严格的定义,他们认为应该强调数值范围的连续性而不是纳米到微米的界限。很显然,NNI的定义排除许多微米级的方法和材料,而许多纳米科学家都把微米量纲也纳入了纳米技术的范畴。实际上,许多政府机构都面临如何选用纳米技术的定义的问题。例如,FDA、PTO都采用了小于100nm的定义,也就是NNI的定义。这种定义就带来了许多麻烦,这不仅给纳米专利统计工作带来了困难,同时也给正确评估纳米技术的科学、法律、环生垦堑垫盘查!!塑生笙!!鲞篁!!塑境、管理和伦理学问题带来了麻烦。由于纳米技术需要许多技术的集合,每项技术又都有不同的特征和应用。小于100nm的大小可能对于纳米成像公司来说非常重要,因为量子效应直接依赖于粒子的大小。但是,这种大小的界限对于制药公司可能并不十分重要,因为从成分、剂型和有效性的角度来说,大于100nm的尺度也许才能获得某些理想的性质(如提高生物利用度、降低毒性、减少剂量、增强溶解度等)。有些专家指出,纳米技术并不是什么新的概念,因为许多生物分子都与纳米物质具有相似的大小。例如,肽分子的大小与量子相当(<10nm),一些病毒与用于药释系统的纳米微粒的大小类似(<100nrfl)。因此,大多数分子药物和生物技术都可以纳入到纳米技术的分类中。因此,一些研究者建议纳米技术的定义中对纳米微粒的定义不应仅仅局限于大小本身。欧洲科学基金会对医药领域的纳米技术作出了如下的定义:“采用分子手段和知识用于诊断、预防和治疗疾病,改善人们健康的科学和技术。”这种定义没有局限于分子的大小,而是强调了对纳米材料的可控性操作是否能够带来医疗效果的改进。对于这个问题,也有学者提出,在纳米医药领域,不应该采用NNI的有关大小的限制,而应该把纳米技术应被称为“微型技术”更加合适,这样才能把纳米技术和显微技术都包括在内。
4.2纳米技术的定义不准确导致专利分类产生偏差2004年11月,PTO公布了一个纳米技术的初步分类(被称为第977类),并且还正在不断补充977类下面的小类。2006年,12月,PTO把大约4500项专利申请纳入了第977类中。然而,这个数字实际上只是很粗略的估算,低于实际的纳米技术专利申请数量。这主要是因为FrO借用了NNI的非常狭窄的定义用于专利分类,就导致了专利分类系统产生偏差,尤其是对纳米医药和生物纳米技术有关的发明进行分类时,偏差就更加明显。另外,这种分类标准既不能很好地体现纳米医药发明特有的特征,也很难体现出纳米医药所包含的跨学科特征。PTO利用这种具有明显偏离的分类系统筛选出的几千项专利并没有达到当初建立977分类的目的,而当初的目的是:统计纳米技术领域的专利申请数量和授权数量、方便专利审查员和专利人进行纳米技术专利的检索。
4.3在纳米医药领域的现有技术检索中存在的问题和挑战
4.3.1审查员的检索资源和水平有限在纳米医药领域的检索中也存在着各种各样的问题。例如,一些专家认为PTO缺乏有效检索纳米医药现有技术的自动检索工具。另外,他们的数据库可能存在数据遗漏的问题。虽然,纳米医药专利的申请已经有显著增加,但是大多数的现有技术都被发表在杂志或书中。网站中的信息和公开的专利文献只是作为辅助的信息。而很多非专利文献,专利审查员是很难获得的,一方面是由于PTO并没有订购相关的商业数据库,另外一方面有些审查员在检索方面还不是非常专业。结果,专利审查员很可能会漏掉一些现有技术。这个问题可能并不仅仅是纳米医药专利审查中存在的问题,在其他技术领域的专利审查中也很常见。
4.3.2检索词难以确定由于目前广泛使用的纳米技术的定义常常相互重叠,就使对纳米技术相关专利的检索比其他技术领域的检索更加复杂。不同的检索词可能指的是相同的纳米材料和结构。例如,“nanofibers”、“fibrils”和“nanotubes”都可以代表多层碳纳米管,“singleshellnanocylinders”,“bucky—tubes”,“nanowires”and“nanotubes”都可以代表单层碳纳米管,因此要想精确作出纳米技术的专利地图是非常困难的。
4.3.3有些文献存在“假象”事实上,有些发明者在专利或出版物常常会把自己的发明撰写得十分隐蔽,以使自己潜在的竞争对手不会注意到他们的技术。另一方面,有一些具有商业头脑的发明者或发明的受让人,会把带有纳米的词汇加纳入到他们的专利或出版物中,以便获得较强的市场竞争力。因此,要在现有技术中找到真正的纳米技术,不但需要在检索专利和商业数据库时巧妙地选择关键词和专利分类代码,还要经过纳米技术专家的筛选,才能检索到最全面、最可靠的现有技术。十几年来,许多国家的专利局都面临着接受大量纳米医药相关专利申请的问题,PTO也不例外。随着纳米医药专利申请量的增多,其授权量也在不断猛增。但是由于PTO没能很好地解决审查工作质量低、专利授权量失控性猛涨以及职业道德降低的问题,将会对越来越紧迫的纳米医药的专利问题带来严重影响。归纳起来,PTO目前正面临的问题有:①审查员由于所能接触到的现有技术和检索水平有限,不能保证对每项纳米医药专利申请进行充分审查,做一】556一生垦堑堑苤查!!塑生笪!!鲞箜!!塑出授权决策依据的信息也往往有限。②审查员缺乏。③资金缺乏。④审查员的薪水只与审查数量挂钩,而不考虑审查质量,所以,审查质量低。⑤除了聘请过少数专家开展有关纳米医药讲座外,几乎没有聘请过外部的法律和技术专家。⑥Fro并不要求其审查员具有很高的学历。⑦没有专门针对纳米医药专利审查的培训教程和审查指南。
1、各国竞相出台纳米科技发展战略和计划
由于纳米技术对国家未来经济、社会发展及国防安全具有重要意义,世界各国(地区)纷纷将纳米技术的研发作为21世纪技术创新的主要驱动器,相继制定了发展战略和计划,以发表和推进本国纳米科技的发展。目前,世界上已有50多个国家制定了国家级的纳米技术计划。一些国家虽然没有专项的纳米技术计划,但其他计划中也往往包含了纳米技术相关的研发。
(1)发达国家和地区雄心勃勃
为了抢占纳米科技的先机,美国早在2000年就率先制定了国家级的纳米技术计划(NNI),其宗旨是整合联邦各机构的力量,加强其在开展纳米尺度的科学、工程和技术开发工作方面的协调。2003年11月,美国国会又通过了《21世纪纳米技术研究开发法案》,这标志着纳米技术已成为联邦的重大研发计划,从基础研究、应用研究到研究中心、基础设施的建立以及人才的培养等全面展开。
日本政府将纳米技术视为“日本经济复兴”的关键。第二期科学技术基本计划将生命科学、信息通信、环境技术和纳米技术作为4大重点研发领域,并制定了多项措施确保这些领域所需战略资源(人才、资金、设备)的落实。之后,日本科技界较为彻底地贯彻了这一方针,积极推进从基础性到实用性的研发,同时跨省厅重点推进能有效促进经济发展和加强国际竞争力的研发。
欧盟在2002—2007年实施的第六个框架计划也对纳米技术给予了空前的重视。该计划将纳米技术作为一个最优先的领域,有13亿欧元专门用于纳米技术和纳米科学、以知识为基础的多功能材料、新生产工艺和设备等方面的研究。欧盟委员会还力图制定欧洲的纳米技术战略,目前,已确定了促进欧洲纳米技术发展的5个关键措施:增加研发投入,形成势头;加强研发基础设施;从质和量方面扩大人才资源;重视工业创新,将知识转化为产品和服务;考虑社会因素,趋利避险。另外,包括德国、法国、爱尔兰和英国在内的多数欧盟国家还制定了各自的纳米技术研发计划。
(2)新兴工业化经济体瞄准先机
意识到纳米技术将会给人类社会带来巨大的影响,韩国、中国台湾等新兴工业化经济体,为了保持竞争优势,也纷纷制定纳米科技发展战略。韩国政府2001年制定了《促进纳米技术10年计划》,2002年颁布了新的《促进纳米技术开发法》,随后的2003年又颁布了《纳米技术开发实施规则》。韩国政府的政策目标是融合信息技术、生物技术和纳米技术3个主要技术领域,以提升前沿技术和基础技术的水平;到2010年10年计划结束时,韩国纳米技术研发要达到与美国和日本等领先国家的水平,进入世界前5位的行列。
中国台湾自1999年开始,相继制定了《纳米材料尖端研究计划》、《纳米科技研究计划》,这些计划以人才和核心设施建设为基础,以追求“学术卓越”和“纳米科技产业化”为目标,意在引领台湾知识经济的发展,建立产业竞争优势。
(3)发展中大国奋力赶超
综合国力和科技实力较强的发展中国家为了迎头赶上发达国家纳米科技发展的势头,也制定了自己的纳米科技发展战略。中国政府在2001年7月就了《国家纳米科技发展纲要》,并先后建立了国家纳米科技发表协调委员会、国家纳米科学中心和纳米技术专门委员会。目前正在制定中的国家中长期科技发展纲要将明确中国纳米科技发展的路线图,确定中国在目前和中长期的研发任务,以便在国家层面上进行发表与协调,集中力量、发挥优势,争取在几个方面取得重要突破。鉴于未来最有可能的技术浪潮是纳米技术,南非科技部正在制定一项国家纳米技术战略,可望在2005年度执行。印度政府也通过加大对从事材料科学研究的科研机构和项目的支持力度,加强材料科学中具有广泛应用前景的纳米技术的研究和开发。
2、纳米科技研发投入一路攀升
纳米科技已在国际间形成研发热潮,现在无论是富裕的工业化大国还是渴望富裕的工业化中国家,都在对纳米科学、技术与工程投入巨额资金,而且投资迅速增加。据欧盟2004年5月的一份报告称,在过去10年里,世界公共投资从1997年的约4亿欧元增加到了目前的30亿欧元以上。私人的纳米技术研究资金估计为20亿欧元。这说明,全球对纳米技术研发的年投资已达50亿欧元。
美国的公共纳米技术投资最多。在过去4年内,联邦政府的纳米技术研发经费从2000年的2.2亿美元增加到2003年的7.5亿美元,2005年将增加到9.82亿美元。更重要的是,根据《21世纪纳米技术研究开发法》,在2005~2008财年联邦政府将对纳米技术计划投入37亿美元,而且这还不包括国防部及其他部门将用于纳米研发的经费。
日本目前是仅次于美国的第二大纳米技术投资国。日本早在20世纪80年代就开始支持纳米科学研究,近年来纳米科技投入迅速增长,从2001年的4亿美元激增至2003年的近8亿美元,而2004年还将增长20%。
在欧洲,根据第六个框架计划,欧盟对纳米技术的资助每年约达7.5亿美元,有些人估计可达9.15亿美元。另有一些人估计,欧盟各国和欧盟对纳米研究的总投资可能两倍于美国,甚至更高。
中国期望今后5年内中央政府的纳米技术研究支出达到2.4亿美元左右;另外,地方政府也将支出2.4亿~3.6亿美元。中国台湾计划从2002~2007年在纳米技术相关领域中投资6亿美元,每年稳中有增,平均每年达1亿美元。韩国每年的纳米技术投入预计约为1.45亿美元,而新加坡则达3.7亿美元左右。
就纳米科技人均公共支出而言,欧盟25国为2.4欧元,美国为3.7欧元,日本为6.2欧元。按照计划,美国2006年的纳米技术研发公共投资增加到人均5欧元,日本2004年增加到8欧元,因此欧盟与美日之间的差距有增大之势。公共纳米投资占GDP的比例是:欧盟为0.01%,美国为0.01%,日本为0.02%。
另外,据致力于纳米技术行业研究的美国鲁克斯资讯公司2004年的一份年度报告称,很多私营企业对纳米技术的投资也快速增加。美国的公司在这一领域的投入约为17亿美元,占全球私营机构38亿美元纳米技术投资的46%。亚洲的企业将投资14亿美元,占36%。欧洲的私营机构将投资6.5亿美元,占17%。由于投资的快速增长,纳米技术的创新时代必将到来。
3、世界各国纳米科技发展各有千秋
各纳米科技强国比较而言,美国虽具有一定的优势,但现在尚无确定的赢家和输家。
(1)在纳米科技论文方面日、德、中三国不相上下
根据中国科技信息研究所进行的纳米论文统计结果,2000—2002年,共有40370篇纳米研究论文被《2000—2002年科学引文索引(SCI)》收录。纳米研究论文数量逐年增长,且增长幅度较大,2001年和2002年的增长率分别达到了30.22%和18.26%。
2000—2002年纳米研究论文,美国以较大的优势领先于其他国家,3年累计论文数超过10000篇,几乎占全部论文产出的30%。日本(12.76%)、德国(11.28%)、中国(10.64%)和法国(7.89%)位居其后,它们各自的论文总数都超过了3000篇。而且以上5国2000—2002年每年的纳米论文产出大都超过了1000篇,是纳米研究最活跃的国家,也是纳米研究实力最强的国家。中国的增长幅度最为突出,2000年中国纳米论文比例还落后德国2个多百分点,到2002年已经超过德国,位居世界第三位,与日本接近。
在上述5国之后,英国、俄罗斯、意大利、韩国、西班牙发表的论文数也较多,各国3年累计论文总数都超过了1000篇,且每年的论文数排位都可以进入前10名。这5个国家可以列为纳米研究较活跃的国家。
另外,如果欧盟各国作为一个整体,其论文量则超过36%,高于美国的29.46%。(2)在申请纳米技术发明专利方面美国独占鳌头
据统计:美国专利商标局2000—2002年共受理2236项关于纳米技术的专利。其中最多的国家是美国(1454项),其次是日本(368项)和德国(118项)。由于专利数据来源美国专利商标局,所以美国的专利数量非常多,所占比例超过了60%。日本和德国分别以16.46%和5.28%的比例列在第二位和第三位。英国、韩国、加拿大、法国和中国台湾的专利数也较多,所占比例都超过了1%。
专利反映了研究成果实用化的能力。多数国家纳米论文数与专利数所占比例的反差较大,在论文数最多的20个国家和地区中,专利数所占比例超过论文数所占比例的国家和地区只有美国、日本和中国台湾。这说明,很多国家和地区在纳米技术研究上具备一定的实力,但比较侧重于基础研究,而实用化能力较弱。
(3)就整体而言纳米科技大国各有所长
美国纳米技术的应用研究在半导体芯片、癌症诊断、光学新材料和生物分子追踪等领域快速发展。随着纳米技术在癌症诊断和生物分子追踪中的应用,目前美国纳米研究热点已逐步转向医学领域。医学纳米技术已经被列为美国国家的优先科研计划。在纳米医学方面,纳米传感器可在实验室条件下对多种癌症进行早期诊断,而且,已能在实验室条件下对前列腺癌、直肠癌等多种癌症进行早期诊断。2004年,美国国立卫生研究院癌症研究所专门出台了一项《癌症纳米技术计划》,目的是将纳米技术、癌症研究与分子生物医学相结合,实现2015年消除癌症死亡和痛苦的目标;利用纳米颗粒追踪活性物质在生物体内的活动也是一个研究热门,这对于研究艾滋病病毒、癌细胞等在人体内的活动情况非常有用,还可以用来检测药物对病毒的作用效果。利用纳米颗粒追踪病毒的研究也已有成果,未来5~10年有望商业化。
虽然医学纳米技术正成为纳米科技的新热点,纳米技术在半导体芯片领域的应用仍然引人关注。美国科研人员正在加紧纳米级半导体材料晶体管的应用研究,期望突破传统的极限,让芯片体积更小、速度更快。纳米颗粒的自组装技术是这一领域中最受关注的地方。不少科学家试图利用化学反应来合成纳米颗粒,并按照一定规则排列这些颗粒,使其成为体积小而运算快的芯片。这种技术本来有望取代传统光刻法制造芯片的技术。在光学新材料方面,目前已有可控直径5纳米到几百纳米、可控长度达到几百微米的纳米导线。
日本纳米技术的研究开发实力强大,某些方面处于世界领先水平,但尚未脱离基础和应用研究阶段,距离实用化还有相当一段路要走。在纳米技术的研发上,日本最重视的是应用研究,尤其是纳米新材料研究。除了碳纳米管外,日本开发出多种不同结构的纳米材料,如纳米链、中空微粒、多层螺旋状结构、富勒结构套富勒结构、纳米管套富勒结构、酒杯叠酒杯状结构等。
在制造方法上,日本不断改进电弧放电法、化学气相合成法和激光烧蚀法等现有方法,同时积极开发新的制造技术,特别是批量生产技术。细川公司展出的低温连续烧结设备引起关注。它能以每小时数千克的速度制造粒径在数十纳米的单一和复合的超微粒材料。东丽和三菱化学公司应用大学开发的新技术能把制造碳纳米材料的成本减至原来的1/10,两三年内即可进入批量生产阶段。
日本高度重视开发检测和加工技术。目前广泛应用的扫描隧道显微镜、原子力显微镜、近场光学显微镜等的性能不断提高,并涌现了诸如数字式显微镜、内藏高级照相机显微镜、超高真空扫描型原子力显微镜等新产品。科学家村田和广成功开发出亚微米喷墨印刷装置,能应用于纳米领域,在硅、玻璃、金属和有机高分子等多种材料的基板上印制细微电路,是世界最高水平。
日本企业、大学和研究机构积极在信息技术、生物技术等领域内为纳米技术寻找用武之地,如制造单个电子晶体管、分子电子元件等更细微、更高性能的元器件和量子计算机,解析分子、蛋白质及基因的结构等。不过,这些研究大都处于探索阶段,成果为数不多。
欧盟在纳米科学方面颇具实力,特别是在光学和光电材料、有机电子学和光电学、磁性材料、仿生材料、纳米生物材料、超导体、复合材料、医学材料、智能材料等方面的研究能力较强。
中国在纳米材料及其应用、扫描隧道显微镜分析和单原子操纵等方面研究较多,主要以金属和无机非金属纳米材料为主,约占80%,高分子和化学合成材料也是一个重要方面,而在纳米电子学、纳米器件和纳米生物医学研究方面与发达国家有明显差距。
4、纳米技术产业化步伐加快
目前,纳米技术产业化尚处于初期阶段,但展示了巨大的商业前景。据统计:2004年全球纳米技术的年产值已经达到500亿美元,2010年将达到14400亿美元。为此,各纳米技术强国为了尽快实现纳米技术的产业化,都在加紧采取措施,促进产业化进程。
美国国家科研项目管理部门的管理者们认为,美国大公司自身的纳米技术基础研究不足,导致美国在该领域的开发应用缺乏动力,因此,尝试建立一个由多所大学与大企业组成的研究中心,希望借此使纳米技术的基础研究和应用开发紧密结合在一起。美国联邦政府与加利福尼亚州政府一起斥巨资在洛杉矾地区建立一个“纳米科技成果转化中心”,以便及时有效地将纳米科技领域的基础研究成果应用于产业界。该中心的主要工作有两项:一是进行纳米技术基础研究;二是与大企业合作,使最新基础研究成果尽快实现产业化。其研究领域涉及纳米计算、纳米通讯、纳米机械和纳米电路等许多方面,其中不少研究成果将被率先应用于美国国防工业。
美国的一些大公司也正在认真探索利用纳米技术改进其产品和工艺的潜力。IBM、惠普、英特尔等一些IT公司有可能在中期内取得突破,并生产出商业产品。一个由专业、商业和学术组织组成的网络在迅速扩大,其目的是共享信息,促进联系,加速纳米技术应用。
日本企业界也加强了对纳米技术的投入。关西地区已有近百家企业与16所大学及国立科研机构联合,不久前又建立了“关西纳米技术推进会议”,以大力促进本地区纳米技术的研发和产业化进程;东丽、三菱、富士通等大公司更是纷纷斥巨资建立纳米技术研究所,试图将纳米技术融合进各自从事的产业中。
欧盟于2003年建立纳米技术工业平台,推动纳米技术在欧盟成员国的应用。欧盟委员会指出:建立纳米技术工业平台的目的是使工程师、材料学家、医疗研究人员、生物学家、物理学家和化学家能够协同作战,把纳米技术应用到信息技术、化妆品、化学产品和运输领域,生产出更清洁、更安全、更持久和更“聪明”的产品,同时减少能源消耗和垃圾。欧盟希望通过建立纳米技术工业平台和增加纳米技术研究投资使其在纳米技术方面尽快赶上美国。
全世界的首篇纳米硒的论文就是中国科学家撰写的。1997年纳米硒问世之后,1998年经鉴定申请了国家专利,1999年第二次鉴定后由四通纳米港迅速产业化,逐步被人们所认识和接受。我去香港讲学,就有人问我要这个产品,他们反映台湾也在搞这个项目推广,而这个项目是推向实用化进程最快的一个项目,也是将源头创新和市场接轨最好的事物。所以说,这样一个产品理应受到政府的重视和支持。
Chinese scientists first reported the properties of nano selenium after obtaining its patent right. Stone Nano Technology Port Ltd. rapidly invested for this novel technology and the product in the form of health food has gained good reputation it warrants. While I was in Hong Kong for academic activity, many people there told me they enjoyed this product, they also said it was popular in Taiwan. The project is innovative, moveing-fast, highly integrated into market. Thus, such a product ought to be paid attention and be supported by government.
纳米科技发展速度之快出乎了大家的预期,尤其是实用化技术的进程大大加快。比如,美国的目标是到2010年纳米科技的GDP达到10000亿美元,并培养80万人真正懂纳米科技。并且纳米生物学会比美国上一届总统克林顿估计r 20年发展历程缩短5年左右。目前美国有大量实验室和风险投资正式对源头创新进行投入,生产方式在纳米组合空间得以体现,其中美国硅谷由政府支持建立全球第一条芯片生产线,这条生产线生产的芯片是人的肉眼看不见的、尺度只有100纳米、而且计算速度提高1000倍。此外,在新材料领域及医药领域的纳米技术的应用也有很大突破。
现在各国都致力于纳米技术和纳米产业发展,美国的发展是全面的,而日本主要致力于纳米机器人的发展,德国则定位于环境和能源,英国定位于医药领域的应用,法国重新建立国家纳米中心。总之纳米实用进程加快了,并将成为各国竞争的焦点。
客观来说,中国的纳米科技起步早,在纳米科技基础研究方面与国际水平相差不大。但我国要真正将纳米技术转为财富、使纳米为我国GDP做贡献,还面临三大问题:其一,我国的纳米技术缺乏实用化进程、缺乏市场目标做牵引、缺乏进入市场具体规划,没有适合本国纳米发展的领域;其二,纳米技术应是多学科交叉的,科学家应该能组织在一起进行纳米技术的应用,这样才能迅速集成技术进入市场,而我国是各干各的;其三,我国前一段时期市场上出现炒做概念、乱用概念,错误地低估纳米技术,其实我们要认识到,纳米不使性能提高便一钱不值,不能将性能提高和纳米科技内涵脱离开来。
那么我国纳米技术有没有领先呢?有。譬如纳米硒,是世界上为数不多的纳米技术的领先产品,在硒的研究方面中国本身就具有领先水平,全球硒的膳食标准就是中国参与制订的,而且硒又是普遍看好的一个事物,它对免疫力的提高、维持新陈代谢的平衡及防止癌症起到了别的元素不可替代的作用。缺碘会导致大脖子病,缺钙会导致骨质疏松,缺铁导致贫血,那么缺硒导致多种疾病的高发。当然微量元素过量补充也会有反作用。过去人们对硒的副作用看得过高,其实这是过量补充造成的后果。
客观认识硒的作用,那么目前对硒的更高要求是什么呢?我认为主要纳米集成技术加工后使硒变成人体易于吸收的营养,避免硒带来的副作用。传统补硒医学上是非常慎重的,因为有益含量和有害的差得太近了,所以,在医院一般是非吃不可、如癌症放化疗患者才能补硒。而纳米硒具有低毒、高效的功能。这也是对纳米生物学一个相当高的要求。