抗肿瘤药范文第1篇

关键词：天然药物；肿瘤；筛选方法

【中图分类号】R965.1【文献标识码】A【文章编号】1672-3783(2012)02-0237-02

1动物移植性肿瘤实验法

1.1概况:迄今为止，动物移植性肿瘤实验法仍是最通用的方法。现有移植性肿瘤接种成功率高达100%，可在同一时间内获得大量（几十至数百只或更多）生长相对均匀的肿瘤，以供实验所需。动物多选用小鼠，偶亦见大鼠和地鼠，均雌雄皆可，但每批实验只用一个性别;一般给药7~14d，在第8~15天可解剖动物获得结果。该方法可以判断在动物耐受剂量下，药物是否有明显抑制肿瘤生长的作用，这是任何体外试验不能代替的，其结果可作为判别抗癌药物临床疗效的有意义的根据。

药物抗肿瘤筛选时，最好采用3种瘤株，即肉瘤、腹水性肿瘤和白血病株，国内常采用S180、艾氏癌腹水型和小鼠白血病株。然而，一种药物未必对各种类型的动物移植性肿瘤都有效，选择单一瘤株来筛选可能漏筛药物，特别是动物肿瘤的生物学特点与人的有较大差距时，假阴性的可能性更大。因为动物瘤株恶性程度高，生长迅速，对药物的敏感性比人类自发的癌瘤高得多，因此认为本法的命中率低。美国国立癌症研究所（NCI）为了要寻找对人癌特定细胞有效的药物，采用人癌（主要是肺癌、结直肠癌、乳腺癌、肝癌、胃癌等）细胞株经体外试验法初步筛选有效的药物，然后将人癌细胞接种到T细胞免疫缺陷的裸小鼠或免疫抑制小鼠造模，以确证药物对人癌的作用。我国对新药在以上第一轮筛选有效的基础上，也推荐人癌细胞异种移植模型进行第二轮筛选。

1.2瘤株选择:目前临床上常用的抗肿瘤药大多首先经动物移植性肿瘤筛选而发现的，从寻找新药角度看来，按照我国目前条件和情况，筛选细胞毒类药物可选用肉瘤S180实体性、艾氏癌腹水型（EAC）、肝癌Hep腹水型（HAC）或实体型（H22）、Lewis肺癌LL、白血病P388或L1210、黑色素瘤B16、肉瘤S37、肠癌C38、C26及瓦克癌肉瘤W256等。

1.3疗效评价

1.3.1实体瘤:天然药抑制率大于30%，化学药大于40%，且经统计学处理有显著差异时，认为有苗头，需继续重复，连续3次，疗效稳定，则评定此药有一定疗效。

1.3.2腹水性肿瘤:实验期间逐日记录动物的死亡情况。模型对照组动物通常在2~3周内全部死完，个别存活时间太长需剔除，但各组亦应相应剔除一只。如治疗期间模型对照组动物于7d内死亡超过20%，表示实验失败;反之，若对照组20%动物存活4周以上，实验亦应作废。治疗组观察时间一般为30d（生存超过此限者，仍按30d计算）。其疗效以生长延长率表示，计算公式如下：生长延长率（%） =（T/C-1）×100%，其中T指给药组平均存活时间，C指模型对照组平均存活时间。

2肿瘤细胞体外筛选法

细胞生物学、分子药理学、分子生物学、生物化学等学科的发展为药物筛选提供了新的方向。细胞水平的药物筛选模型具有材料用量少、药物作用机制比较明确和大规模筛选等优点。目前，在细胞水平上对抗肿瘤天然药物的筛选主要是采用选取几种肿瘤细胞系，以培养细胞为实验模型，用结晶紫染色测定法、噻唑蓝（MTT）法、丽丝胺罗丹明B（SRB）法等检测天然药物及其提取物或单体的体外抗肿瘤作用。

3作用微管蛋白的天然抗肿瘤药物的筛选方法

微管是由仅αβ微管蛋白异二聚体聚合而成的管状聚合物，是真核细胞骨架的重要组成部分。微管参与许多细胞功能，包括维持细胞形态、胞内物质的运输、细胞器的定位、鞭毛和纤毛的运动、染色体运动和细胞分裂等。无论是促进微管蛋白聚合、稳定已形成的微管类药物，还是以抑制微管蛋白聚合类药物都通过影响肿瘤细胞的有丝分裂过程，使其生长受到抑制。作用于微管的药物如紫杉醇和长春新碱正是通过上述机制达到抗肿瘤目的，且与其他类型药物相比具有更好的疗效。因此，微管已成为肿瘤的临床治疗的有效靶点。

4应用肿瘤新生血管生成抑制的筛选方法

实体瘤的生长、浸润和转移依赖于血管生成。在肿瘤的新生血管是实体瘤的一个重要因素，它为肿瘤的生长提供必需的营养和氧气。在其生成过程中血管内皮生长因子（VEGF）以及酪氨酸激酶受体（VEGFR）具有极其重要的作用。目前已发现有许多天然药物及其有效成分可以通过多种途径来抑制肿瘤新生血管的生成，如人参皂苷Rg3、红素、熊果酸等。

5结语

正确的研究方法和科学的思路在天然药物抗肿瘤的实验研究中起关键的作用，体内动物移植瘤实验、体外细胞实验、作用微管蛋白的天然抗肿瘤药物的筛选方法、应用肿瘤新生血管生成抑制的筛选方法、端粒酶活性为作用靶点的筛选方法、以DNA拓扑异构酶为靶点筛选天然抗肿瘤药物、应用调节细胞信号传导通路筛选方法、天然药物诱导肿瘤细胞凋亡的筛选、天然药物诱导细胞分化的筛选等方法，但都有各自的优缺点，分析结果时要注意多种影响因素的相互作用。相信，随着分子生物学、免疫学、分子药理学及天然药物提取和分离技术等的发展和成熟，天然药物的抗肿瘤研究方法和临床应用将会有更大的进展。

参考文献

抗肿瘤药范文第2篇

抗肿瘤药物种类很多,每一种药物的药理作用不同,不良反应也多种多样,对体内不同的系统和器官造成了不同的影响,因而在临床上有着不同的表现。明确抗肿瘤药物常见的尤其是严重的不良反应,可以最大限度地减少其不良反应,更好地服务肿瘤患者。笔者结合临床实践,对我院临床上常见的抗肿瘤药物的不良反应分析归纳如下。

消化道反应:临床主要表现为恶心、呕吐、厌食、腹泻、便秘、胃炎等,严重时出现消化道出血,还有不同程度的肝损伤。临床观察表明,明显致吐的首推顺铂,较强致吐的为环磷酰胺、阿霉素,氟尿嘧啶、甲氨蝶呤中度致吐,长春新碱致吐性相对最弱。见表1。

心血管系统反应:临床主要表现为心肌缺血,出现心绞痛和心电图改变、心律失常、非特异性ST-T异常,少数患者可以出现延迟性进行性心肌病变。蒽环类药物心脏毒性反应较为突出,呈剂量累积性,经我院临床统计,如阿霉素积蓄量超过600mg/m2时,心肌病发生率可达15%以上。目前推荐阿霉素累计总剂量不得超过500mg/m2。

呼吸系统反应:临床主要表现有间质性肺炎、肺水肿、肺纤维化、急性呼吸衰竭等。急性型可发生在治疗期间的任何剂量之间,初期发生干咳,X线检查阴性,几天到几周X线显示快速进行性改变,血氧值降低而需要给氧。慢性型主要与剂量有关,开始时患者出现干咳但不发热,当X线显示进行弥漫性浸润性改变时,应进行肺活检并停止治疗。主要药物有甲氨蝶呤等。

神经系统反应:临床主要表现为外周神经症状如肢体麻木和感觉异常、可逆性末梢神经炎、腱反应消失、下肢无力。中枢神经症状包括短暂语言障碍、意识混乱、昏睡、很少惊厥和意识丧失。植物神经症状包括小肠麻痹引起的便秘、腹胀。

听神经包括耳鸣、耳聋、头晕等。引起神经系统毒性的常见药物有长春新碱、顺铂、卡铂、奥沙利铂等。

泌尿系统反应:临床主要变现为肾功能异常,肾小管损伤,血尿素氮(BUN)及肌酐(Cr)升高或蛋白尿,甚至少尿、无尿,直至肾功能衰竭;还可发生尿频、尿急、尿痛及血尿、膀胱纤维化。代表药物为顺铂。

变态反应:临床主要变现为皮疹、血管性水肿、低血压、呼吸困难、过敏性休克等。常见药物主要有平阳霉素等。

局部组织刺激反应:主要临床表现为静脉炎,静滴时漏出血管外造成疼痛、引起局部皮肤组织溃疡,甚至坏死。常见药物主要有长春新碱、丝裂霉素、氟尿嘧啶等。

抗肿瘤药范文第3篇

根据现代药理学研究，主要有两大类抗肿瘤中药：一类是细胞毒药物，即对肿瘤细胞具有直接杀伤作用，主要含有天然抗肿瘤活性成分，可直接抑制肿瘤细胞的生长。第二类是具有免疫增强作用、生物反应调节剂样作用的药物，通过调节脏腑气血阴阳的失衡，改善机体全身的病理状态，增加机体自身的抗病力。有些中药的某类成分属于免疫促进剂，携带特定信息，易被遭受肿瘤细胞作用的机体正常组织所识别，使受损的免疫功能恢复至正常水平。这些中药通过作用于机体的调控物质，相当于中医所说的阴阳二象，针对患者免疫功能状态进行均衡调适，达到抗肿瘤的目的[1]。运用中医药进行抗肿瘤研究须遵循中医的整体观念与辩证论治，在探讨中医药抗肿瘤的具体规律时则须借助现代科技手段从微观方面加以阐述。当前，对中医药抗肿瘤作用的研究已经发展到细胞水平、分子水平甚至基因水平，现将不同中药的作用机制简述如下。

1 对肿瘤细胞的作用

1.1 诱导细胞分化 肿瘤细胞的诱导分化治疗是肿瘤治疗的研究热点之一，诱导肿瘤细胞向正常细胞分化作为一种潜在的治疗方法已经受到重视。丹参酮对人宫颈癌细胞株（ME180）具有较好的诱导分化作用，经处理后细胞形态向良性分化、生长缓慢、集落形成率明显降低，细胞RNA杂交发现c-myc、Ha-ras癌基因表达明显降低[2]。端粒酶是一种特殊的逆转录酶，为RNA和蛋白质的复合体，它可弥补染色体由于细胞分裂出现的末端进行性缩短，使细胞无限增殖，导致肿瘤发生，故而，可将端粒酶视为肿瘤细胞增殖的指标。苦参碱处理的人白血病细胞株K562，形态趋向红细胞系分化，同时端粒酶活性明显降低[3]。

1.2 促进细胞凋亡 促进肿瘤细胞凋亡是许多中药杀伤肿瘤细胞的重要途径之一。许多抗肿瘤中药对细胞周期有特异的阻断作用，这种作用受多种基因精确又复杂的相互调控，最终通过这些基因表达的蛋白质实现对细胞增殖表型的直接调节[4～6]。大多数抗肿瘤中药为细胞周期特异性药物，主要杀伤处于增殖期的细胞，特别是S期和M期细胞。还有的中药通过抑制DNA合成过程中所需的DNA 拓扑异构酶和DNA聚合酶活性，干扰DNA复制、抑制DNA合成，最终抑制肿瘤细胞生长。根据丹参酮抗肿瘤细胞的实验结果[2]，丹参酮的抗肿瘤机制可能是抑制DNA聚合酶活性，阻止细胞进入S期，从而抑制肿瘤生长。抗肿瘤方剂（当归补血汤：黄芪、当归等）能明显诱导p53蛋白高度表达，当p53蛋白表达量增高到一定程度后，可以经过信息传递系统途径使细胞周期阻滞于分裂期[7]。大蒜油可促进人胃癌BGC-823细胞的抑癌基因p53表达，抑制细胞恶性增殖、诱导肿瘤细胞凋亡[8]。淫羊藿苷能使凋亡相关基因bcl-2、c-myc表达下降[9]。As2O3对bcl-2基因的表达，无论从RNA水平还是蛋白质水平都有下调作用，已被用于治疗急性早幼粒细胞白血病[10]。这些发现为应用促进细胞凋亡中药治疗恶性肿瘤提供了有利的依据。

1.3 调节细胞信号传导通路 机体内任何化学物质如激素、神经介质、生长因子以及各种药物分子，都不能直接进入细胞内部产生效应，而必须通过和细胞相关受体结合，经信号转换，把信息传递到靶部位产生作用。因此，从信号通路的角度研究中医药抗肿瘤机制，具有重要的理论意义和实际价值。黄姜素通过抑制蛋白质激酶、酪氨酸激酶活性以及花生四烯酸代谢，阻碍细胞的信号传导，从而触发肿瘤细胞凋亡。某些中药所含的槲皮素诱导肿瘤细胞凋亡的机制与蛋白激酶C（PKC）、cAMP等信号分子有关：PKC可拮抗糖皮质激素诱导的胸腺细胞凋亡，槲皮素作为PKC的拮抗剂，能逆转这种作用。许多实验和事实表明，信号系统的信息传递与调节很可能是中西药对肿瘤细胞作用的共同物质基础之一[7]。

1.4 直接杀伤肿瘤细胞 许多中草药及其有效成分可通过抑制细胞增殖的物质基础，如DNA、微管和其他相关性酶，影响肿瘤细胞分型以及蛋白质合成，起到直接杀伤甚至杀灭肿瘤细胞的作用。DNA引物酶——多聚酶α以复合体形式存在于细胞核中，其功能是完成引物的合成及延长，肿瘤细胞内DNA复制十分活跃，此酶复合体的活性也明显高于正常细胞。绿茶提取物可与DNA引物酶——多聚酶α复合体非竞争性结合，改变酶的空间构象，减弱酶杀伤活性，达到杀灭肿瘤细胞的目的[11]。大蒜油对人胃癌BGC-823细胞也有直接破坏、杀伤的作用[8]。

1.5 逆转肿瘤细胞的多药耐药 肿瘤细胞对多种抗肿瘤药物产生交叉耐药性是造成肿瘤治疗失败的主要原因之一，而产生交叉耐药的根本原因在于肿瘤细胞内含有多药耐药基因，其编码的P-糖蛋白（Pgp）高表达是产生多药耐药（MDR）的主要机制。逆转MDR已成为治疗肿瘤的一个方向，也是个涵待解决的重要问题。在体外实验中有人从中药制剂筛选出Ans-11、Fww-13、Tul-17三种中药逆转剂，都能明显增强多药耐药细胞对抗肿瘤药物的敏感性，有效逆转Pgp高表达人卵巢肿瘤细胞SKVLB对长春花碱的耐药性。由于钙离子通道阻滞剂也具有逆转多药耐药作用，它们能与P170蛋白结合，使细胞内药物浓度增高，起到抗肿瘤作用，因此推测中药的抗多药耐药或许具有钙离子通道阻滞剂样作用[7]。

2 调节机体免疫功能状态

机体免疫系统具有限制肿瘤细胞生长的能力，通过改变宿主对肿瘤的生物反应，调节机体细胞和体液免疫功能，在肿瘤治疗中已经受到医学界的关注。中药对荷瘤机体的免疫调节作用是较为重要的抗肿瘤机制之一。荷瘤状态下，T细胞功能不全和受抑制使机体抗肿瘤能力下降，表现为T细胞数量减少、功能改变、T细胞亚群比例失调。随着肿瘤生长，总T细胞和Th细胞进行性下降、Th/Ts下降，其中Th细胞下降与肿瘤生长加速、扩散相一致，Ts上升伴有肿瘤的转移和扩散。有些补益类中药能诱导细胞因子如IL-2、IFN-γ、TNF-α等释放，促进淋巴细胞转化、调整T细胞亚群比例、提高NK、LAK细胞活性、提高CTL的攻击力、增强肿瘤细胞的免疫原性，使其更易遭到攻击，并使之失去转移能力而崩解。例如六味地黄汤能保护血红蛋白、白细胞、血细胞板功能，保护NK细胞活性，增强T、B淋巴细胞转化，提高肿瘤细胞内cAMP含量，增强机体单核巨噬细胞系统的吞噬功能，促进脾淋巴细胞的增殖能力，提高血中淋巴细胞数量等[12]；地黄多糖可拮抗肿瘤细胞对NK细胞活性的抑制作用，改善IL-2分泌，显著提高CTL细胞活性，有效阻止CD4+T、CD8+T细胞比值上升，使具有杀伤功能的CD8+亚群处于优势地位，发挥对肿瘤的杀伤效应[13]。

3 作用于肿瘤血管

肿瘤血管生长迅速、紊乱，且分布十分丰富，肿瘤细胞的增殖、转移都与血管生长关系密切，破坏肿瘤血管是抗肿瘤治疗的重要内容。红素（从雷公藤根部分离出的一个生物活性单体）可对新生血管从多方面产生抑制作用；抑制血管内皮细胞增殖，抑制血管内皮细胞形成血管的能力、抑制血管内皮细胞迁移等[14]。有的活血药可阻止肿瘤区纤维蛋白原沉积，利于药物或免疫活性物质进入肿瘤细胞内部，甚至可以直接使肿瘤细胞变性、坏死、改善肿瘤细胞乏氧状态，增强其对放、化疗的敏感性。虎杖、穿山甲可促进纤溶、抑制血小板聚集、改善微循环，使转移灶内新生毛细血管退化。国外关于抗肿瘤血管生成的研究已进入分子水平，而中医药对肿瘤血管作用的研究还不够深入[7]。

4 抗突变作用

致癌与致突变存在的密切关系，大多数致突变物质都具有致癌作用，比如强氧化性自由基损害正常细胞、导致细胞突变，就是肿瘤发生的原因之一。固金片（人参、田七、绞股蓝等药材组成的复方制剂）能促使超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽、过氧化物酶活性提高，抑制自由基造成的损伤，发挥抗肿瘤作用。姜黄素自然产生的酚和抗氧化剂对不同致癌因子、致突变因子都有抑制作用，可以增强DNA的稳定性，保护DNA免受氧化损伤[15]。

5 展望

中药的抗肿瘤作用越来越得到国际社会的承认，它的新进展很多，而且作用机制还有很多有待于去发现、探索。在已发现的抗肿瘤药物中，中药具有作用机制和化学结构独特、时间持久、多靶点、多途径、抗肿瘤谱广、毒副作用轻等优点，是多方向、多途径、交叉发挥抗肿瘤作用等特点，对于提高肿瘤患者的治疗成功率及改善肿瘤病人的生存质量、延长生命方面都有显著疗效。中药诱导肿瘤细胞凋亡是近年来国内外研究的热点之一，这些研究一方面可以揭示中药抗肿瘤的作用和机制，进而寻找到新的更有效的抗肿瘤药，提高恶性肿瘤的治愈率；另一方面也可以进一步提示肿瘤的发生与发展的机制，进而更有效地控制恶性肿瘤的发病率。然而，目前对中药抗肿瘤作用研究得还不够具体，对机制的阐明也欠深刻，应用范围还不明确，虽然对中药及复方抗肿瘤作用在分子生物学水平上进行了广泛的研究，但应该有计划、有目的的与手术治疗、放疗、化疗相结合，以期减少不良反应，提高远期疗效，使中药及复方对肿瘤的预防和治疗的某些方面发挥其独特的优势。总之，中药对肿瘤的治疗具有巨大的潜力和不可替代的优势，随着现代免疫学和分子生物学技术的发展，中药抗肿瘤的作用机制会被进一步揭示，我们应该积极采用国内外最有效的方法加深中药抗肿瘤机制的基础和临床研究，为中医药抗肿瘤研究创造更可喜的成绩。

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抗肿瘤药范文第4篇

恶性转化是肿瘤发生的初始步骤。细胞发生恶变时,细胞表面的整合素发生构型或表达水平的改变,从而调节细胞内外的信号转导,进而影响细胞之间、细胞与ECM间的相互作用,并最终影响肿瘤细胞的生长、存活、分化及凋亡。原位增殖是肿瘤发展的前提条件。Fawzi Aoudjit等[1]发现,整合素通过与ECM作用激活胞内多条信号通路,促进肿瘤细胞的增殖,并引起化疗耐药性。肿瘤细胞从原发部位脱落、迁移至远部位的靶器官,整合素也起了不可忽略的作用。研究表明[2]:整合素使肿瘤细胞同质性黏附下降,异质性黏附增加。ECM是肿瘤侵袭的屏障,整合素可与MMP结合并正向调控MMP的表达,直接破坏和降解ECM,从而为肿瘤细胞的转移做充分准备。整合素还可以与肿瘤细胞表面的细胞黏附分子如ICAM结合,有利于肿瘤细胞逃避免疫攻击并促进肿瘤细胞与血管的黏附[3]。肿瘤血管生成不仅为肿瘤生长提供养分,也为肿瘤细胞的转移提供通道。内皮细胞中的整合素αvβ3与血管内皮细胞生长因子受体2 (vascular endothelial growth factor receptor 2,VEGFR2)相互作用,共同促进肿瘤血管新生[4]。另外,整合素还可与纤维粘连蛋白黏附,促进细胞表达Bcl-2蛋白,从而抑制肿瘤细胞凋亡[5]。

由上可见,整合素在肿瘤整个发生、发展过程中起着重要作用,以整合素为靶点的药物研究已成为肿瘤治疗的热点之一。当前的整合素靶向抗肿瘤药物按作用机制主要分为如下几类:抗肿瘤生长类药物、抗肿瘤转移类药物、抗血管生成类药物。

1?抗肿瘤生长类整合素阻断剂药物

1.1?去整合素

去整合素(disintegrins)为一类源自于出血性蛇毒的抗黏附蛋白质的总称,因其可强力拮抗整合素而得名。关于去整合素功能的研究,国内外已有的相关报道为:台湾的rhodostomin和accutin、韩国的salmosin和saxatilin、美国的contortrostatin等,这几种取自蛇毒的去整合素均有抑制血管新生、肿瘤转移与抑制血小板聚集等功效。我国的研究人员从旅顺白眉蝮蛇(Gloydius blomhoffi brevicaudus)中提取的去整合素Adinbitor可通过抑制Akt相关信号转导分子的作用而抑制SSMC7721细胞增殖和迁移,并促进其凋亡[6]。尽管去整合素独特的结构特征理论上可以治疗多种相关疾病,但从临床治疗考虑,还需要找到功能特异的去整合素。

1.2?Etaracizumab

Etaracizumab,又被称为MEDI-522或Abegrin,由美国MedImmune公司研究开发。它是将鼠抗人整合素αvβ3单克隆抗体LM609进行人源化而获得。由于整合素αvβ3在某些恶性肿瘤中高表达,如黑色素瘤、晚期神经胶质瘤和肾细胞癌,临床前体内外实验结果etaracizumab可通过直接抑制黑色素瘤生长和间接抑制血管新生起到良好的抑瘤效果。目前正在进行etaracizumab治疗高转移性黑色素瘤的Ⅱ期临床试验[7]。Etaracizumab还能直接作用于肿瘤细胞并通过抑制破骨细胞的黏附影响受损的骨质吸收,达到有效减少骨转移的作用[8]。

1.3?Volociximab

Volociximab 是一种嵌合的单克隆抗体,由美国Biogen Idec公司研发。它能够阻断纤连蛋白与整合素α5β1的结合,直接抑制肿瘤细胞生长,也可通过抑制内皮细胞增殖,诱导内皮细胞凋亡间接起到肿瘤抑制效果。目前volociximab的安全性评价、药动学和药效学实验均已完成,正在进行的Ⅱ期临床试验显示,volociximab对晚期卵巢癌患者呈现良好的安全性和耐受性[9],对其治疗多种实体瘤及与化药联用的效果的探索正在进行中[10]。见表1。

2?抗肿瘤转移类整合素阻断剂药物

2.1?S247

S247是含RGD序列的合成多肽。它是整合素αvβ3阻断剂,目前正处于临床前研究。BALB/c小鼠转移模型显示,S247可以抑制结肠癌肝转移,并诱导内皮细胞凋亡。体外实验显示,S247可抑制HUVEC(人脐静脉内皮细胞)生长和集落形成能力,并可抑制肿瘤细胞侵袭能力[11]。

2.2?PSK1404

PSK1404是整合素αvβ3的非肽性拮抗剂,它能通过抑制破骨细胞介导的骨质吸收有效减少肿瘤骨转移。由于MDA-MB-231细胞高表达整合素αvβ3,乳腺癌细胞骨转移模型中,PSK1404能有效抑制乳腺癌骨转移,并减少骨组织破坏和骨骼肿瘤负荷[12]。

2.3?CNTO95

CNTO95是完全人源化的且能够识别多个αv整合素的单克隆抗体,它能阻断整合素介导的细胞黏附和运动。体外研究表明CNTO95能通过降低细胞与vitronectin(玻连蛋白)的粘附能力抑制肿瘤细胞的侵袭能力,人工乳腺癌转移模型显示CNTO95能显着抑制MDA-MB-231细胞肺转移[13]。Ⅱ期临床试验治疗晚期黑色素瘤也表现出良好的安全性[14]。

2.4?ATN-161

ATN-161是不含有RGD序列的整合素抑制多肽,它可以与多种整合素的β亚基结合,在多个临床前研究模型中显示出良好的抗肿瘤活性。体外试验显示,ATN-161能抑制乳腺癌生长和转移。在结肠癌肝转移的小鼠模型研究中发现,较其他单一疗法,使用ATN-161与氟尿嘧啶(fluorouracil)联合治疗能明显减少肿瘤负荷和肝转移[8]。I期临床试验中,ATN-161抗肿瘤效果、耐受性及安全性均良好。目前,ATN-161正处于Ⅱ期临床研究阶段[15]。见表2。

3?抗血管生成类整合素阻断剂药物

血管新生在肿瘤的发展尤其是转移过程中至关重要,抗血管生成疗法已成为肿瘤治疗的热点之一。血管生成类抑制剂特别是内源性多肽,由于特异性强、安全性好、副作用小以及固相合成多肽技术的成熟而显示出良好的应用前景。

3.1?Cilengitide

Cilengitide(EMD121974)是环状含RGD序列的五肽,由EMD/Merck KGaA公司研究开发[16]。它是整合素αvβ3和αvβ5抑制剂,临床前实验证明可抑制内皮细胞增殖和迁移。Ⅱ期临床治疗多形性胶质母细胞瘤显示,无论是单一治疗还是与其它方法结合,Cilengitide抗肿瘤效果显着且安全性好。正在进行的治疗非小细胞肺癌和头颈部鳞状细胞癌的Ⅱ期临床试验也表现出良好的安全性。Ⅲ期临床试验也正在进行中,但还未见数据报道。基于良好的药效和安全性,Cilengitide必将得到广泛的应用。

3.2?Tumstatin

Tumstatin是来自Ⅳ型胶原的非胶原结构域的28 kD的片段,它的作用靶点是整合素αvβ3。Tumstatin已被证明具有抗血管生成的活性,并且与贝伐单抗联用比单独使用时,对人肾细胞癌移植瘤显示出更好的抗肿瘤效果[17]。Tumstatin应用于人喉鳞状细胞癌也显示出显着的抗肿瘤效果,治疗组肿瘤组织坏死增多,血管密度显着降低[18]。目前,Tumstatin仍处于临床前研究阶段。

YSNS基序是Tumstatin中影响其生物活性的重要部分,YSNSG是在YSNS残基加上β-转角形成的稳定环肽,作用靶点是整合素β1。它在体外可以抑制内皮细胞及黑色素瘤细胞黏附和迁移,体内黑鼠黑色素瘤移植模型结果显示YSNSG可抑制肿瘤生长和血管新生[19]。YSNSG比tumstatin分子量小,结构稳定且活性好,有着巨大的应用前景。

3.3?Pentastatin

Pentastatin来源于Ⅳ型胶原,作用靶点是整合素αvβ3和αvβ1,能显着抑制内皮细胞增殖和迁移。裸鼠人乳腺癌和小细胞肺癌移植瘤模型结果也表明,Pentastatin可显着抑制肿瘤生长,降低肿瘤血管密度 [20]。Pentastatin是利用生物信息学方法分析血管生成抑制剂的同源性序列,筛选候选化合物而得到[21]。

3.4?其他血管生成抑制剂

还有许多整合素阻断剂处于临床前研究阶段,并具有广阔的应用前景。例如,含RGD的多肽HM-3和EDSM-Y,作用靶点为整合素αvβ3。含RGD-4C的多肽AP25,作用靶点为整合素αvβ3和α5β1。这三种多肽在体内外试验中都表现出显着的抗血管生成和抗肿瘤活性,且安全性好,毒副作用小。研究表明,这三种多肽均能显着抑制人脐静脉内皮细胞(HUVEC)的迁移和管状结构的形成,且能抑制大鼠动脉环培养过程中毛细血管样管状结构的形成和鸡胚尿囊膜(CAM)的血管增生。在小鼠移植瘤模型中,它们均能有效抑制肿瘤生长,且与紫杉醇、顺铂等化疗药物相比细胞毒性明显减小。免疫组织化学结果表明,治疗组小鼠肿瘤组织出现大面积坏死,与对照组相比血管密度也明显降低[22-23]。目前,HM-3已完成所有的临床前研究,正在申报临床研究;EDSM-Y和AP25的临床前研究也在系统地进行中。另外,将HM-3用不同分子量的聚乙二醇(PEG)修饰后得到的PEG修饰的HM-3,在保留其原有抗血管生成活性的基础上大大延长了体内半衰期,使其抗肿瘤效果得到了进一步提高。相对于修饰前的HM-3,PEG(20k)-HM-3的体内半衰期延长了40余倍[24-26]。见表3。

4?以整合素为靶点的其他抗肿瘤药物及疗法

4.1?化学药物的靶向化

肿瘤化疗虽然具有一定疗效,但化学药物细胞毒性大,易产生耐药性,会引起肿瘤复发和转移,给肿瘤患者带来极大的痛苦。某些抗肿瘤药物偶联上RGD肽,通过与肿瘤血管内皮细胞表面上的整合素αvβ3的特异性结合,达到肿瘤靶向给药的目的,既减少了用药量,也大大降低了副作用。Cao等[27]对偶联上RGD的紫杉醇的研究表明,与紫杉醇相比,偶联上RGD的紫杉醇也能显着地抑制肿瘤细胞增殖,但副作用大大减小。

4.2?以整合素为靶点的中药研究

许多活血化瘀中药及其有效成分均具有抗肿瘤转移的作用,如川芎嗪、丹参素和隐丹参酮等,它们都是通过靶向整合素来发挥作用的。这提示:以整合素为靶点结合新药筛选技术,对活血化瘀中药进行抗肿瘤体内外活性筛选,有利于开发具有自主知识产权的抗肿瘤中药。开展以整合素为靶点的中药研究,对丰富发展我国的中医药理论具有十分重要的意义[28]。

4.3?整合素介导的基因治疗

从分子生物学的角度,恶性肿瘤的发生是某些基因突变使细胞生长失控所致,因此基因治疗是肿瘤治疗的最根本方法。将整合素作为基因治疗的靶点,针对整合素亚基设计特异性反义寡核苷酸降低肿瘤细胞相应的整合素表达,从而调节整合素介导的生物学作用,诱导肿瘤细胞和血管内皮细胞凋亡。同时,反义寡核苷酸还能增强肿瘤细胞的化疗敏感性。整合素介导的基因治疗是近年来肿瘤治疗的热点之一。

4.4?整合素介导的其他治疗

某些整合素在正常的内皮细胞不表达或者表达量少,在肿瘤细胞和血管内皮细胞表达明显升高。因此,可将整合素作为肿瘤的特异性标记物。将整合素配体与细胞毒素等连接后,可使细胞毒素直接靶向到肿瘤部位。用异基因的血管内皮细胞疫苗打破机体对自身血管内皮细胞的免疫耐受,诱导抗自身肿瘤血管的免疫反应,可破坏肿瘤新生血管,抑制肿瘤生长。可以设想将以上两种方法结合,利用整合素配合疫苗,可诱导机体对自身肿瘤的主动免疫应答,发挥预防和抗肿瘤的双重作用[29]。

5?结论

作为细胞间及细胞与细胞外基质的桥梁,整合素在血管生成和肿瘤细胞转化、生长、侵袭、转移及凋亡过程中起重要作用,为治疗肿瘤提供了新思路。本资料将整合素阻断剂类抗肿瘤药物分为抗肿瘤生长类药物、抗肿瘤转移类药物、抗血管生成类药物,只是按其主要作用机制简单的划分。事实上,一种整合素阻断剂往往具有多方面的抗肿瘤作用,这也是以整合素为靶点进行抗肿瘤治疗的重要原因之一。

抗肿瘤药范文第5篇

1.1一般资料

随机抽取2011年来本院就诊的肿瘤患者120例作为对照组,其中男67例,女53例,年龄18~79岁,平均年龄(52.2±6.7)岁；原发病包括：肺癌44例,肝癌30例,宫颈癌17例,乳腺癌16例,结直肠癌8例,膀胱癌5例；随机抽取2102年就诊的肿瘤患者120例作为观察组其中男64例,女56例,年龄20~79岁,平均年龄(53.0±6.6)岁；原发病包括：肺癌41例,肝癌32例,乳腺癌19例,宫颈癌16例,结直肠癌8例,膀胱癌4例；两组患者在年龄、性别、原发病种类等方面比较差异无统计学差异(P>0.05),具有可比性。

1.2管理措施

①提高药剂科临床药师的自身素质,进行定期学习与培训,让药剂科医务人员了解抗肿瘤药物最新的指南与使用原则,了解最新抗肿瘤药物使用信息。②严格审核临床科室医师开出的处方和医嘱单,对于部分不合理、不安全、违背规章制度的处方经科内讨论决定后予以驳回,并对临床科室医师进行定期的抗肿瘤药物知识学习培训,制定合理的用药手册,对每种药物,特别是新型抗肿瘤药物的适应证、临床应用,具体用法、不良反应等进行详细介绍,发送到每位临床医师手中,指导其临床用药；③追踪统计抗肿瘤药物应用治疗效果及不良反应,通过数据分析,与临床科室沟通探讨共同制定科学合理的用药方案,为临床治疗安全合理用药提供参考信息。

1.3观察指标

观察并记录两组患者的抗肿瘤药物用药种类、药物花费、药物不良反应发生率等情况。

1.4统计学方法

所有记录数据采用SPSS18.0软件包进行统计学处理。计量资料以均数±标准差(x-±s)表示,采用t检验；计数资料以率(%)表示,采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

观察组患者平均应用抗肿瘤药物(2.0±0.5)类,药物费用(27671.1±3159.0)元,药物不良反应发生率(15.6±3.8)%,与对照组相比,优势明显,差异有统计学意义。

3讨论

随着抗肿瘤药物应用量的不断增高,抗肿瘤药物不合理应用问题日渐突出,诸如抗肿瘤药物剂量过大、用药时间过长、联合应用导致重叠应用等问题有待解决。当然,除了临床医师的主观因素外,新型药物的药效、药理作用、毒性作用等不甚明确,部分植物性抗肿瘤药物有效成分尚不明确,患者个人体质不尽相同等这些客观因素也是导致临床上抗肿瘤药物应用不合理,不良反应多的重要原因。综合以上因素,医院药剂作为药物的管理、配发的重要部门,是临床科室的重要辅助科室,对于规范抗菌药物安全管理的任务责无旁贷。从本次统计结果分析,本院药剂科干预规范抗肿瘤药物应用成效显著,在保证抗肿瘤效果的同时规范了药物应用,降低了药物不良反应,两组观察指标差异有统计学意义(P<0.05)。

4结语