肾脏纤维化范文第1篇

肾脏疾病与高血压关系十分密切。肾脏疾病会引起高血压，高血压也会引起肾脏疾病。第6届国际高血压及相关疾病学术研讨会议显示：全国各大城市高血压患病率为15%。我国约有1.6亿高血压患者。临床上90%的肾衰患者合并有高血压。过去10 年中，美国终末期肾病（ESRD）发病率以大约每年9%的速度增长，其中高血压引起的ESRD 新患者占28%［1］。肾脏纤维化是慢性肾脏疾病发展的最终结果，是导致ESRD的主要原因之一。肾脏纤维化与高血压互为因果，如果不加以控制则会恶性循环。因此减轻肾脏纤维化，控制高血压，打破此恶性循环是治疗终末期肾脏疾病与高血压的重要环节。本文将阐述肾脏纤维化的发病机理及其与高血压的相互关系。

1 肾脏纤维化形成机制

1．1 肾脏纤维化的发生过程 目前认为肾脏纤维化的发展过程主要分为四阶段［2］。第一阶段是细胞的活化和损伤，炎症损伤引起肾小管上皮细胞的活化及肾间质单核-巨噬细胞的浸润；第二阶段是促纤维化因子的释放，包括细胞因子、生长因子、血管活化因子和趋化黏附因子；第三阶段是纤维化的形成，表现为基质蛋白合成增多，降解减少，导致基质蛋白在肾间质沉积；第四阶段是肾脏结构和功能的损伤，主要是细胞外基质（extracellular matrix，ECM）在肾脏的沉积所致。此阶段肾小管周围毛细血管堵塞，有效肾单位进行性减少，肾小球滤过率持续下降。

1．2 肾脏纤维化发生的主要机制 肾脏纤维化的形成是一个缓慢的动态过程，主要由肾脏细胞、纤维化因子、ECM等相互作用而产生。

1．2．1 肾脏纤维化形成过程的参与细胞

1．2．1．1 成纤维细胞 成纤维细胞是肾间质的固有细胞之一，肾间质积聚的基质蛋白主要是Ⅰ型和Ⅲ型胶原以及纤维连接蛋白（fibronection，FN），主要由成纤维细胞合成［3］。正常情况下大多数成纤维细胞处于静止状态，只有小部分细胞参与基底蛋白的合成和沉积。研究发现在一些致病因子的作用下，通过细胞因子的释放，细胞间相互作用，ECM影响及环境因素的刺激，成纤维细胞可转化为肌成纤维细胞（myofibroblast，MF）。成纤维细胞的激活是肾纤维化的重要环节。

1．2．1．2 肾小管上皮细胞 肾小管上皮细胞已被证实可产生多种生长因子和细胞因子。作用于成纤维细胞如：转化因子β（transforming growth factor，TGF-β），内皮素-1（endothelin-1，ET-1），血小板源性生长因子（platelet-derived growth factor，PDGF）。同时，肾小管上皮细胞还可以转化为MF［4］。Eeisberg等认为肾小管上皮细胞在肾脏纤维化中起主要作用，是趋化因子和细胞因子的主要来源。在起始刺激后肾小管上皮细胞增生，肥大，继而发生凋亡或是分化为成纤维细胞，导致肾脏纤维化。

1．2．1．3 肌成纤维细胞（MF） MF是一种界于平滑肌细胞和成纤维细胞之间的特殊细胞。它既保留了成纤维细胞和成胶原的能力，又和平滑肌细胞一样能表达α平滑肌肌动蛋白（α-smooth muscle artin，α-SMA）［5］。正常肾脏没有MF，病理情况下，由成纤维细胞和肾小管上皮细胞转化而成，MF通过TGF-β分泌大量的Ⅰ、Ⅱ型胶原和层粘蛋白，同时也分泌金属蛋白酶抑制物体（tissuse inhibitor of metalloproteinase MF）使ECM增加而降解减少，促进肾脏纤维化。

1．2．1．4 巨噬细胞 巨噬细胞可分化PDGF、TGF-β等各种致纤维化生长因子，促进ECM的增多，参与肾脏纤维化的发生。目前认为肾脏纤维化中浸润的巨噬细胞少量来源于局部固有间质巨噬细胞的增生，而大多数是受化学趋化因子作用从循环血液中迁移而来。巨噬细胞浸润的数量与肾脏纤维化的严重程度有关。

1．2．1．5 淋巴细胞 淋巴细胞培养液中存在促进成纤维细胞增殖和胶原合成的因子。T淋巴细胞合成和分泌重要的促进纤维产生的细胞因子，TGF-β可刺激成纤维细胞产生胶原、FN和蛋白多糖等。且抑制基质降解酶。T辅助细胞可合成IL-4，后者可促进成纤维细胞增殖，使其分泌Ⅰ、Ⅲ型胶原和FN，促进肾脏纤维化［6］。

1．2．2 与肾脏纤维化相关的因子

1．2．2．1 TGF-β TGF-β是最关键的促纤维化生长因子，潜伏的TGF-β可被肾脏固有细胞和浸润白细胞产生。大多数细胞表面都有TGF-β的受体。TGF-β在组织损伤后的后期能调节组织的修复和再生，并在调节血管紧张素Ⅱ（angiotensionⅡ，AngⅡ）引起平滑肌细胞肥大过程中起关键作用。此外，它也能调节PDGF和碱性成纤维生长因子的促纤维化过程。TGF-β分为三个亚型，在肾脏纤维化过程中以TGF-β1表达增强为主，其作用直接表现为:能使间质成纤维细胞和小管上皮细胞转化为MF，肾内皮细胞分泌大量的Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ胶原， FN，蛋白多糖，促进ECM的产生，同时通过增加组织TIMPS的活化和降低基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMPs）的活性，而抑制ECM的降解。因此，TGF-β在肾脏纤维化产生中起主要作用。

1．2．2．2 AngⅡ 肾内主要细胞都可合成AngⅡ以及表达受体（ARB），肾脏损伤时肾小管上皮细胞、成纤维细胞，系膜细胞的AngⅡ及受体表达增加，它们通过自分泌和旁分泌使细胞增殖活化，使TGF-β分泌增加，刺激成纤维细胞和单核巨噬细胞的生长和活化而发挥促纤维的作用。现有研究表明，AngⅡ在肾脏中的纤维化作用至少部分是通过TGF-β介导的AngⅡ可上调小管上皮细胞和间质纤维细胞TGF-β的表达。TGF-β抗体可阻止AngⅡ诱导成纤维细胞FN的表达。动物实验中应用药物阻断肾素血管紧张素系统下调TGF-β的表达，证实了这一点。

1．2．2．3 结缔组织生长因子 （Connective tissue growth factor，CTGF） CTGF广泛存在于人类多种组织器官中。其主要生物学作用是促进有丝分裂，趋化细胞，诱导黏附，促进细胞增生和ECM合成等。生理情况下，CTGF调节血管生成并参与机体组织创伤修复。病理情况下，CTGF过度表达与肾脏纤维化密切相关。TGF-β可诱导各种细胞分泌CTGF，而CTGF又可作用于相关细胞，参与TGF-β对这些细胞的促增生和ECM合成作用。在CTGF启动子序列研究中发现，位于启动子162～128bp出有一个TGF-β反应元件（TGF-β response element，TPRE）。因而认为它是TGF-β的下游效应介质。现有的研究表明CTGF在伴有细胞增生和ECM合成的肾小球系膜和小管间质病变区，CTGF表达明显增加，参与肾脏纤维化的形成。

1．2．2．4 碱性成纤维细胞生长因子（basic fibroblast growth factor，bFGF） bFGF可促进肾小管上皮细胞释放TGF-β，促进TGF-β等表达及成纤维细胞增生，长期给大鼠注射bFGF可产生肾脏纤维化。

1．2．2．5 肝细胞生长因子（Hepatocyte growth factor， HGF） HGF主要来源于肾小球系膜细胞、内皮细胞、巨噬细胞等间质细胞。HGF通过阻断TGF-β系统，阻断α-SMA表达和集合，阻断小管上皮到肌成纤维细胞的表型转化，增加胶原酶合成和抑制TIMP-1的生成可延缓肾脏纤维化的发生和发展。在有害刺激酶时促进小管修复再生，促使上皮细胞凋亡［7］。

1．2．2．6 骨成形蛋白-7（bone morphogenetic protein-7，BMP-7） BMP-7是TGF-β超系统成员之一，在多种肾脏疾病模型中，已经证实BMP-7可阻断各种原因导致的上皮细胞凋亡，维持小管上皮细胞和间质成纤维细胞的表型，阻止其向肌成纤维转化，从而改善肾功能，减少小管间质炎症反应和纤维化的发生［8］。

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1．2．2．7 Smad蛋白 近年发现的Smad蛋白被证实是TGF-β家族的下游信号蛋白，TGF-β的许多作用都是由这一道路实现［9］。Smad蛋白作为TGF-β细胞内最重要的信号传导分子，可将TGF-β信号从细胞表面传至细胞内，从而调节靶基因的转录。目前已知的Smads共有8种。根据其结构和功能不同分为三类：（1）受体激活型Smad；包括Smad 1，2，3，5，8；（2）通用型Smad，（Smad 4）；（3）抑制型Smad，包括Smad 6，7［10］。研究表明TGF-β可能通过Smad 2，Smad 3转导途径促进FN的合成。Smad 7主要以抑制TGF-β信号传导为主［11］，能阻滞ECM的积聚。Smad 2，3，4参与ECM合成和降解相关基因的表达调控［12］。TGF-β与其受体TβRⅠ结合后激活TβRⅡ受体的丝氨酸/苏氨酸激酶，Smad 2、Smad 3蛋白被磷酸化，活化的Smad 2、Smad 3和Smad 4形成活性的转录复合物进入核内，促进纤溶酶原激活物抑制剂（plasminogen activator inhibitor，PAI）和Ⅶ胶原基因的表达，进而使ECM合成增加而降解减少，从而在肾脏纤维化中发挥重要作用［13］。Smad 7是细胞内TGF-βⅠ型受体的抗拮蛋白，能与活化行受体牢固结合，阻止受体激活Smads（receptor-activatived Smads，R-Smads）的磷酸化，从而自动反馈调节TGF-β对靶基因的转录［14］。在体外研究条件下，TGF-β能引起R-smadl磷酸化并同时迅速诱导Smad 7基因mRNA表达，这些观察说明细胞内存在正调控（Smad 2，3）和负调控Smad 7蛋白的平衡。加强负调控作用，恢复细胞正调控和负调控smad蛋白的平衡，有可能缓解肾脏纤维化［15］。

1．2．2．8 其他细胞因子和趋化因子 ET-1可促进TGF-β表达，还可以刺激基质合成和降低胶原酶活性，直接促肾脏纤维化，单核细胞趋化因子-1（MCP-1）是一种单核细胞特异的趋化分子，体内及体外实验均证明其在肾组织中产生增加是单核细胞浸润的主要原因，活化的单核细胞通过分泌细胞因子、炎症介质及产生自由基造成肾组织结构的破坏，加速肾纤维化的发生；细胞黏附分子在肾脏纤维化的形成过程中的主要作用是介导炎症细胞在肾间质的积聚。TNF-α能促进巨噬细胞浸润至受损的肾间质并诱导巨噬细胞的促纤维化因子释放增加，加剧肾间质的炎症反应，引起成纤维细胞增殖及胶原的沉积。白细胞介素-1（IL-1）不仅能促进各种趋化因子的表达，还可激活巨噬细胞，淋巴细胞产生更多的细胞因子和生长因子，引起纤维化反应。此外，IL-1还能促进ECM沉积，刺激成纤维细胞的增殖。PDGF使成纤维细胞转变成肌成纤维细胞，促进巨噬细胞浸润；PDGF可能促进肾间质纤维化早期间质新生血管的形成，生成的新生毛细血管对维持间质炎症损伤，纤维化有促进作用，随着肾单位的逐渐破坏，细胞外基质沉积和肾间质纤维化，新生毛细血管逐渐消失。

1．2．3 细胞外基质成分聚集与降解失衡 肾脏纤维化是细胞外基质合成增多而降解减少，导致基质沉积的病理改变。细胞外基质是由胶原、糖蛋白、蛋白多糖等聚合而成，分布在细胞周围，不仅是细胞的支架，更是细胞与细胞之间黏附和传递信息，细胞与周围环境物质交换的渠道。正常情况下，ECM处于合成与降解不断更替的动态平衡，病理情况下，细胞外基质合成增多或降解减少，造成ECM过多沉积，从而引起肾脏纤维化。

1．2．3．1 基质金属蛋白酶/基质金属蛋白酶组织抑制因子（MMPs/TIMP） MMPs几乎能降解除多糖外的全部ECM，MMPs表达下调和酶的活性过度受抑，参与ECM 堆积的病理过程。TIMPs是一种基因家族的编码蛋白，目前已克隆出四个成员（TIMP-1，TIMP-2，TIMP-3，TIMP-4），其中关于TIMP-1的研究较多。TIMP-1与活性的MMPs产生不可逆的结合，从而抑制MMP对细胞的外基质的降解，还具有促进生长，抑制凋亡的作用。总之，MMPs/TIMPs是调节肾脏基质代谢的一个重要降解系统，它的失衡导致细胞外基质代谢紊乱。

1．2．3．2 纤溶酶原激活物/纤溶酶原激活物抑制物（PA/PAI） PA/PAI是介导纤溶与抗纤溶平衡并参与ECM代谢的关键酶原。纤溶酶是以失活性的酶原形式存在，在PA催化下生成活性的纤溶酶，后者促使ECM 的降解，其中对层黏蛋白和纤维连接蛋白的降解最显著。PAI是PA的主要生理抑制剂，因此，PA/PAI平衡调节细胞外基质的降解，若PA活性降低或PAI活性增高都会导致ECM 降解障碍。

2 高血压与肾脏纤维化的相互关系

2．1 高血压引起肾脏纤维化的机理 肾小球玻璃样变性是高血压的一个特征性改变。近年来研究表明：高血压初期即发生动脉痉挛，使血流量降低［16］。血压长期升高，肾脏的细小动脉发生硬化。小动脉内膜下内脂质沉积和透明样变是本症的主要病理变化。透明物质主要由糖蛋白和胶原基质组成，由于这些物质的沉积血管壁增厚，弹力纤维减少，纤维组织增多，使血管管腔明显狭窄；肾小球毛细血管袢因缺血萎缩，所属肾小管退变，纤维化，肾体积逐渐缩小、变硬，表面是颗粒凹凸不平最后进入肾硬化期。以往认为原发性高血压时肾损伤是入球小动脉收缩造成肾缺血所致。近年研究表明，其肾损害的原因是多方面的：（1）全身血压增高传递到肾小球，造成肾小球的高灌注状态。这种水力学应激使小动脉和毛细血管受到损伤。（2）肾小动脉平滑肌异常增多，肌层明显增厚，此外，小动脉平滑肌对加压物质敏感性显著增高，使小动脉易收缩，血管阻力增加，进一步引起肾脏缺血。（3）肾脏对交感神经反应明显增加是造成肾脏缺血的一个原因。（4）肾小动脉内膜异常：实验发现，自发性高血压大鼠（SHR）动脉乙酰胆碱的血管舒张作用明显减弱。在正常时，这一舒张作用是通过小动脉的内膜来调节的。以此推测SAR小动脉内膜的异常，原发性高血压时，肾小动脉血管阻力增加，血流量减少也可能与小动脉乙酰胆碱的血管舒张作用减弱有关系［17］。

2．2 肾脏纤维化引起高血压的机理 肾脏纤维化引起肾单位进行性破坏最终出现慢性肾功能衰竭，肾脏排钠排水功能降低，钠水潴留，引起血容量和心输出量增多，导致钠依赖性高血压；肾脏纤维化引起的慢性肾衰常伴有RAAS活性增高。AngⅡ直接收缩小动脉，使外周阻力升高，醛固酮增多又可导致水钠潴留，因而出现肾素依赖性高血压；肾脏纤维化，肾单位大量破坏，其产生激肽PGE2和PGA2等降压物质减少，也是引起肾性高血压的原因之一。

综上所述，肾脏纤维化可引起高血压，高血压会加重肾脏纤维化，两者互为因果。如果不加以控制，则会恶性循环。高血压防止的最终目的应该是控制危险因素，保护“靶器官”。强调降压与靶器官保护并举，二者兼顾，缺一不可。

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肾脏纤维化范文第2篇

【关键词】 PPARγ；TGFβ1；纤维化；缺血性肾病

由于慢性缺血而导致肾小球滤过率下降及继发性肾实质损伤，称为缺血性肾脏病(ischemic nephrology,IN).西方国家缺血性肾脏病的发病率很高，流行病学调查显示50岁以上具有肾功能不全的患者中此病至少占22％，随着我国人口老龄化进程的加速和生活水平的改善,动脉粥样硬化性肾动脉狭窄病人不断增加，IN的发病率有上升的趋势。

目前对于IN的治疗包括血管内支架，控制高血压、血脂等，但是总体治疗效果不乐观。血管重建后大约只有25%的病人肾功能得到改善，50% 的病人肾功能无变化，25%的病人肾功能进一步恶化[1]，由于缺乏能够改善肾脏病变的安全有效的药物，IN的治疗效果受到制约，每年有大量的IN病人进入ESRD，给社会家庭造成巨大的负担，所以研究慢性缺血性肾损伤进行性发展的机制,寻找安全有效的治疗药物具有重要的意义。

1 TGFβ1因子与缺血性肾病的关系

转化生长因子β1（transforming growth factor β1，TGFβ1）是一种重要的炎症因子，病理条件下肾脏多种细胞成分可以分泌TGFβ1[2-4]， TGFβ1也是公认的主要致纤维因子之一，它和下游因子纤溶酶原激活物抑制因子1（plasminogen activator inhibitor1，PAI-1）在肾间质纤维化的发生发展过程中发挥重要作用。[5] 在慢性缺血性肾病时，缺血后损伤小管TGFβ1表达增高的时间早于间质α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）的表达，且与α-SMA及间质纤维化的程度均显著相关

目前认为肾间质纤维化是细胞外基质（extracellular matrix，ECM）的合成与降解失衡，最终导致ECM过度积聚的结果。研究表明，TGFβ1可通过促进ECM的生成，同时抑制ECM的降解而引起肾间质纤维化的发生和发展，具体的机制包括：①促进ECM的合成。如刺激（肌）成纤维细胞分泌I、II、IV型胶原及纤连蛋白等细胞外基质组份；②抑制ECM降解。包括抑制多种ECM降解酶如基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMT)、纤溶酶原激活物，同时增强PAI-1、金属蛋白酶组织抑制剂（tissue inhibitor of metalloproteinase，TIMP）活性，PAI-1和TIMP分别通过灭活tPA/uPA和MMT而使ECM降解过程减弱；③促进肾小管上皮细胞-肌成纤维细胞转化（Epithelial-myofibroblast transition，EMT）等[6]。

PAI-1是TGFβ1致纤维效应的重要的下游因子。体外研究表明，TGFβ1可以呈剂量效应相关方式引起肾间质成纤维细胞PAI-1mRNA的表达增强[7]。这种作用可能是通过NF-KB介导，后者与PAI-1基因-3500~ -1500区域内特定序列相结合而诱导PAI-1的基因转录。PAI-1是一种单链糖蛋白，属于丝氨酸蛋白酶抑制剂家族，由多种细胞合成，包括血小板、巨噬细胞、血管平滑肌细胞及肾脏系膜细胞等[8]。其主要功能是与t-PA、u-PA以1：1的比例结合，形成PAI-t-PAI或PAI-u-PA复合物，从而抑制纤溶酶降解ECM的作用，促进ECM积聚和脏器的纤维化[9]。

TGFβ1的致纤维化作用还与它能促进肾小管上皮细胞EMT有重要的关系[10]。EMT是肾间质内肌成纤维细胞(myofibroblast,MyoF)的来源之一，此外肾间质成纤维细胞在炎症、免疫反应等刺激下也可被激活，出现增殖和表型改变，分化为MyoF并表达特异性标记α-平滑肌肌动蛋白(α-smooth muscle actin,α-SMA)。已知肌成纤维细胞是最重要的细胞外基质分泌细胞，并且具有收缩性，是导致肾脏结构重塑的重要原因[11]。用血管平滑肌α肌动蛋白基因反义腺病毒载体转染5/6肾切除大鼠可明显延缓大鼠肾纤维化进程[12]。

2 PPARγ因子与缺血性肾病的关系

PPARγ在肾小球、肾小管、肾间质及肾血管均有表达[13]。近年来有关研究表明PPARγ激动剂对肾脏具有保护作用。例如，PPARγ特异性激动剂15d-PGJ2可以显著抑制Wistar大鼠肾缺血/再灌注后NF-KB及炎症因子细胞间粘附分子1（intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1）、诱生型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase ，iNOS）的表达，减轻肾缺血/再灌注损伤[14]。在UUO模型中，曲格列酮（一种人工合成PPARγ激动剂）具有下调TGF-β1、SMA及1型胶原纤维蛋白的表达，减轻大鼠肾脏间质纤维化的肾脏保护作用[15]。目前国内外已有较多研究证实PPARγ激动剂在糖尿病肾病、单侧输尿管梗阻性肾病（UUO）模型、5/6肾切除大鼠模型及阿霉素肾病模型中可以发挥抗肾间质纤维化，改善肾脏病变的作用；同时也证明了PPARγ激动剂能抑制由TGF-β诱导的肾小球系膜细胞的纤维连接蛋白的分泌，从而减轻细胞外基质的堆积。[16] 在慢性缺血性肾脏病大鼠模型中的作用机制方面，有人研究提示，罗格列酮能明显减轻糖基化终末产物（AGEs）大鼠系膜细胞TGFβ和CTGFmRNA的表达，PPARγ激活可能通过AGEs影响TGFβ和CTGF的表达来改善细胞外基质积聚，保护肾脏。[17]。这些研究均提示，PPARγ可能是肾脏病治疗的一个重要靶点。

3 TGFβ1因子与PPARγ因子的关系

Maeda等[16] 通过实验发现，以TGFβ1作用于人肾小球系膜细胞，细胞外基质（Extracelluar matrix,ECM）成分明显增多，而以PPARγ激动剂罗格列酮干预后，TGFβ1的诱导效应明显被减弱，ECM显著减少。PPARγ具有拮抗和TGFβ1促纤维化的作用。但是肾缺血时PPARγ如何表达，PPARγ和TGFβ1确切的关系还有待进行深入的研究。

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肾脏纤维化范文第3篇

关键词：  贫铀 肾脏 纤维化 毒性

    贫铀(Depleted Uranium，DU)是铀原料经浓缩提取235U以后所产生的副产品，因其235U含量低于天然铀故而得名。目前DU合金被广泛应用于各类民用和军事项目。贫铀既具有放射毒性，又具有化学毒性，由于其高传能线密度，特定组织器官蓄积以及半衰期长的特点，人员因嵌入、吸入或食入贫铀后，会对人体产生严重损害作用。损害作用与接触的剂量、时间以及接触者的年龄、性别、体质、饮食等有关［1］。肾脏是铀的主要蓄积器官和排泄器官，进入机体的铀绝大部分进入肾脏并通过尿液排出体外，因此，肾脏在铀对机体的毒性危害中占重要地位。铀染毒后可引起典型的急性肾功能衰竭。肾脏纤维化与慢性肾功能衰竭的进展关系十分密切，几乎所有的慢性进行性肾脏疾病都是肾纤维化破坏过程的结果。因此，本研究拟通过大鼠长期低剂量接触贫铀，检测肾脏功能，肾脏的超微结构和组织病理形态学观察，胶原染色，Western Blot分析以及免疫组化检测。研究贫铀对大鼠肾脏可能存在的损伤效应，以TGF-β 1为代表的组织纤维化相关细胞因子在肾纤维化进程中所起的作用，对贫铀可能引起的肾脏损伤及其机理进行初步研究。

    1  材料与方法

    1.1  DU植入模型的建立

    采用初成年雄性Wistar大鼠，体质量为150～200 g，20只，右后肢贫铀片植入，DU片组成、大小及植入方法见文献［2］。对照组大鼠20只，除植入物为与贫铀片相同体积的塑料片外，其他与植入组相同。本研究所采用大鼠均由第三军医大学大坪医院动物研究所提供。

    1.2  病理组织学与超微结构观察

    在大鼠植入贫铀3、6、12和18个月后，处死大鼠，取肾脏组织分别用多聚甲醛及2％戊二醛溶液固定后包埋，进行病理形态学和超微结构观察。

    1.3  大鼠肾功能检测

    检测大鼠血液中尿素(UREA)、肌酐(CREA)以及Na＋、K＋、Cl-等离子的浓度。

    1.4  胶原含量分析

    肾组织石蜡切片，苦味酸Sirus Red染色：切片脱蜡至水，蒸馏水洗 2 次，苦味酸Sirus Red染液浸染,苏木素复染，盐酸酒精溶液分化，梯度酒精脱水，二甲苯透明，中性树胶封片。

    1.5  TGF-β 1和Smad的Western－Blot蛋白印迹分析    剪取肾组织约100 mg，加入组织裂解液，提取肾组织总蛋白，并进行蛋白浓度测定。SDS-PAGE电泳，PVDF膜半干式转印，封闭液4℃浸泡过夜。分别以1∶200稀释的一抗、1∶500稀释的辣根过氧化物酶标记的相应二抗孵育。DAB显色，凝胶成像分析系统分析处理。

    1.6  TGF-β 1和Smad的免疫组化染色

    按照博士德免疫组化试剂盒操作说明进行。

    1.7  统计学处理

    数据分析采用Microsoft Excel和Spss软件进行统计学处理。

    2  结果

    2.1  病理组织学与超微结构观察

    植入组大鼠肾脏在贫铀接触 3 个月后可见部分肾小球纤维化，肾小管萎缩或扩张；6个月后表现出不同程度的肾小球固缩硬化，部分肾小球则代偿性肥大，肾包膜部分皱褶；12个月后，见灶性多个肾小球萎缩，在皮髓交界处肾单位破坏严重，可见囊状坏死软化灶及炎细胞浸润，间质纤维化，部分残留肾单位肥大。18个月后可见肾实质灶性纤维化，部分肾小球肥大，间质少量炎细胞浸润。

 超微结构观察：3个月后，肾小球毛细血管内皮细胞增生，形态异常，管腔狭窄闭塞，基底膜皱褶，未见沉积物，足细胞内吞噬溶酶体增多，系膜细胞明显增生。间质中纤维母细胞增生明显，核不规则，吞噬细胞内可见致密颗粒。近端肾小管内上皮细胞含有大量吞噬颗粒。远端肾小管上皮细胞中有很多溶酶体。间质中多见吞噬细胞，胞浆内可见致密颗粒。6个月后，肾小球系膜显增生，胞浆内有致密颗粒沉积，肾小球毛细血管未见明显异常，仅见局灶性足突融合，基底膜增厚，并有致密物沉积，球囊腔可见许多蛋白性漏出物。肾小管或肥大或萎缩，胞浆内聚集许多溶酶体。萎缩的肾小管基底膜皱褶，管腔塌陷。12个月后，肾小球毛细血管腔塌陷，基底膜皱褶成团，管腔内有血小板及血栓形成，球囊上皮增生变厚。肾小管内皮细胞坏死破碎，管腔塌陷，间质大段纤维化，保留下的肾小管则结构完好。肥大的肾小球，内皮细胞和足细胞胞浆内有较多吞噬溶酶体和致密颗粒。18个月后，超微结构与12个月大致相同。

    2.2  贫铀接触后各组大鼠肾脏功能的变化

    在植入组大鼠，血液中的尿素、肌酐以及Na＋、K＋、Cl-等离子在接触贫铀后并没有明显的增加或减少(见表1)。

肾脏纤维化范文第4篇

【关键词】 氯沙坦;衰老;结缔组织生长因子;纤溶酶原激活物抑制物-1

肾脏是人体最重要的器官，其衰老对机体的影响尤为重要。目前导致肾脏衰老的机制还不完全清楚〔1〕，在众多调控因素中肾素-血管紧张素系统(RAS)起着重要作用。衰老肾脏的病理改变及尿蛋白的增加都可能与肾脏局部血管紧张素升高相关。氯沙坦为血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)Ⅰ型受体拮抗剂，可阻断AngⅡ与其Ⅰ型受体结合，从受体水平拮抗其生物学效应，从而降低肾小球毛细血管内压，改善肾血流动力学异常，缓解早期的高滤过、高灌注状态，减少尿蛋白，保护肾功能。本实验观察了氯沙坦对D-半乳糖致大鼠衰老模型的影响，观察大鼠肾脏的形态变化，并测定大鼠肾组织CTGF和PAI-1的表达，以探讨氯沙坦延缓肾脏衰老的作用机制。

1材料与方法

1.1实验对象成年SD大鼠36只，体重250~300 g(由辽宁医学院实验动物中心提供)。

1.2衰老模型建立大鼠每日腹腔注射D-半乳糖(100 mg/kg体重)，连续42 d，形成糖代谢紊乱所致的亚急性衰老模型。

1.3实验分组36只大鼠随机分为正常对照组、衰老模型组及氯沙坦治疗组，每组12只。氯沙坦治疗组每天予氯沙坦40 mg/ kg灌胃。其他两组每天予等量生理盐水灌胃。

1.4实验试剂兔抗CTGF多克隆抗体、小鼠抗大鼠PAI-1抗体(武汉博士德有限公司);SP工作液试剂盒(北京中山公司);氯沙坦钾(商品名：科素亚，杭州默沙东制药有限公司)。

1.5组织学检查肾组织常规组织脱水、透明、浸蜡、包埋。4 μm石蜡切片用于HE、Masson染色，光镜下观察。

1.6免疫组化检测(ABC法)4 μm的石蜡切片脱蜡入水，加3%的过氧化氢，CTGF、PAI-1以微波修复抗原，以蛋白阻断液阻断20 min，滴加一抗，4℃过夜，然后加入二抗，室温20 min，再加链霉素-生物素-辣根过氧化物酶复合物工作液，室温20 min，用DAB显色，显微镜下控制显色时间，最后以苏木素复染、脱水、透明、封片，PBS替代一抗作阴性对照。用计算机图像分析软件进行计算机读片，以对阳性染色区域的积分光密度值做半定量分析。

1.7统计学方法实验数据以x±s表示，用SPSS11.0统计软件分析，各组间进行组间单因素方差分析。

2结果

2.1大鼠肾组织标本病理改变正常对照组大鼠肾小球分布密集，呈圆形或椭圆形，外周规整，肾小囊的囊腔正常，肾小管的管腔规整;衰老模型组大鼠肾小球体积增大，肾小球分布稀疏，不规整，不同程度的局灶节段性肾小球硬化，肾小囊的囊腔明显扩大，肾小管管腔扩大，上皮细胞变性而且大小不均，灶状小管萎缩，间质纤维化，及少量单核细胞浸润;氯沙坦治疗组大鼠肾小球数量与衰老模型组相比明显增多、肾间质纤维化程度明显减轻，肾小管灶状上皮细胞空泡变性，无萎缩　和代偿性肥大，未见间质水肿，见图1。

2.2免疫组化指标测定见图2，图3。CTGF在正常对照组肾间质区无或仅有微量表达，在模型组肾间质可见较多的散在的片状分布，以髓质区最为明显，而治疗组较模型组明显减轻(P

3讨论

肾脏衰老是机体衰老的重要组成部分，肾小球硬化，肾小管萎缩及肾间质纤维化是老年人肾脏的主要病理改变。本实验发现，经注射D-半乳糖的衰老模型组大鼠肾小球体积增大，肾小球分布稀疏，不同程度的局灶节段性肾小球硬化，肾小管管腔扩大，上皮细胞低矮变薄或有体积明显增大，而且大小不均，灶状小管萎缩，间质纤维化，及少量单核细胞浸润。导致肾脏衰老的机制还不完全清楚，可能与端粒的缩短，氧化性损伤，遗传因素等有关〔2〕。目前普遍认为细胞外基质(ECM)积聚是肾小球硬化及小管间质纤维化的最主要原因之一。在衰老过程中同样也存在ECM生成与降解的失衡。纤溶酶原激活物(PAs)及其抑制物是参与调节ECM代谢的关键酶系。PAs激活的纤溶酶不仅可直接降解纤维蛋白及其他ECM成分，而且是基质金属蛋白酶(MMPs) 的激活剂〔3〕。PAI-1能特异性抑制组织型纤溶酶原激活剂(t-PA)激活纤溶酶原，和t-PA 形成复合物使它们失去活性。PAI-1也可抑制凝血因子9a、12a、激肽释放酶活性，还可通过蛋白酶抑制途径抑制尿激酶型纤溶酶原激活物(u-PA)的活性，从而减少ECM的降解〔4〕。本实验观察到模型组PAI-1表达明显升高，提示PAI-1为肾小管间质纤维化形成的重要致病因子，参与了衰老的发生。

本实验还观察了CTGF在衰老肾脏的表达。目前认为CTGF很可能是转化生长因子β1(TGF-β1)介导肾间质纤维化的重要下游因子〔5，6〕，研究发现，在一些伴有细胞增殖、基质沉积的小管间质损伤疾病，特别是伴有明显间质纤维化的病变中，肾间质内CTGF mRNA表达明显增高，并与间质损害的程度成正比，说明CTGF增高是纤维化病变中普遍存在的现象〔5〕。本实验发现，模型组肾间质出现了明显的纤维化，同时CTGF的表达水平与正常对照组相比有明显的升高，说明CTGF可能参与衰老肾脏肾间质纤维化的发生。RAS系统具有广泛的生理及病理生理意义。在多种肾脏疾病和动物肾损害模型中，应用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素受体拮抗剂(ARB)除了具有降低血压作用外，还能够减少尿蛋白，减少细胞外基质的聚集，但对于ARB在肾脏衰老中的作用报道尚少。本实验从衰老大鼠肾脏的病理变化观察到，肾小球体积增大、轻度系膜增殖、局灶性肾小管萎缩、炎细胞浸润及蛋白管型，这些病理改变及尿蛋白的增加都可能与肾脏局部血管紧张素增高相关〔7〕。在衰老大鼠应用氯沙坦后可明显下调CTGF、PAI-1的表达，肾间质纤维化程度与模型组相比也有所减轻，表明氯沙坦可以抑制CTGF、PAI-1的表达，抑制ECM的积聚，减轻肾间质纤维化，从而减轻衰老，发挥肾脏保护作用。氯沙坦改善老年大鼠的部分功能及组织学损伤，也从另一侧面提示在衰老肾脏可能存在局部RAS系统的激活〔8〕。总之，本实验表明，氯沙坦通过抑制CTGF、PAI-1的表达，减轻肾间质纤维化的发生，延缓肾脏衰老的进展，为在临床上应用氯沙坦药物治疗肾脏疾病提供了理论依据，但是具体应用到临床还有待于基础研究的进一步深入和大规模的临床实验来证实。

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肾脏纤维化范文第5篇

【关键词】中医药；抗肾纤维化；现状；展望

【文章编号】1004-7484（2014）06-3961-02

各种肾脏疾病发展至终末期肾病（ESRD）时表现为肾间质纤维化，拮抗肾纤维化成为临床上研究的热点[1]。在西医的研究中，主要对肾间质纤维化分子学发病机制进行研究，主要表现为促肾间质纤维化分子以及抗肾间质纤维化分子的互相制约以及互相平衡[2]。中医的研究主要是体现其整体的特点，中医药学者对此进行了大量的实验研究，并取得了较好的临床疗效，主要包括单味中药、有效成分的提取物以及重要复方制剂的实验研究，现报道如下：

1 中医对肾间质纤维化的认识

在中医古籍中并没有慢性肾衰竭肾纤维化的记载，但根据其临床特征可归属于中医学的“水肿”、“虚劳”、“腰痛”、“尿浊”等病证范畴。中医学认为“久病入络”“久病多瘀”。瘀既是病理产物，又是致病因素。慢性肾病过程中普遍存在高凝状态，可将其辨证归属于中医血瘀范畴，研究认为活血化瘀法是治疗肾纤维化的一种重要方法[3]。浊瘀贯穿慢性肾衰竭的始终，为临床研究浊瘀阻滞型慢性肾衰竭打下了理论基础。

2 中医药治疗肾间质纤维化的实验研究

2.1 单味中药及其有效成分提取物的实验研究

单味中药及其有效成分在治疗肾间质纤维化的研究中大多是具有“活血化瘀”的中药，例如黄芪、丹参、大黄、冬虫夏草、红景天、川芎嗪、雷公藤多苷、褐藻、地耳草、决明子、镰形棘豆、人参、银杏、温莪术、菟丝子、泽泻、淫羊藿等。

2.1.1丹参 向清[4]等研究结果显示，丹参能够明显的减轻小鼠肾小管间质的病理状态，并且TGF-β1、TSP-1免疫表达明显减少，而VEGE明显升高。其作用机制可能为通过改善VEGF的表达，抑制TGF-β1、TSP-1的表达进而干预了肾间质纤维的形成。

2.1.2 大黄 魏建波[5]等研究结果显示，大黄素能明显降低大鼠血清HA、C-I和PⅢP水平，说明大黄素能够抑制细胞外基质合成，利于其降解，减轻肾纤维化作用。大黄酸能够降低糖尿病大鼠肾脏SGK1与CTGF的表达，其作用机制可能为通过其抑制了SGK1介导的细胞内信号传导途径发挥作用，改善肾脏的病理损害，尿蛋白的排泄减少，使早期糖尿病肾病的进展减轻。

2.1.3 冬虫夏草 孙静姝[6]等研究结果显示，给予UUO大鼠口服虫草提取液可有效减轻梗阻肾小管间质损伤及纤维化的改变，同时伴有HO-1mRNA及HO-1蛋白表达的增加，而加用HO-1抑制剂则可明显减弱虫草提取液的抗纤维化效果，其作用机制可能是通过诱导具有抗氧化应激作用的HO-1表达实现的。

2.1.4 红景天 闵亚丽[7]等研究结果显示，红景天治疗组CTGF、PDGF-B蛋白表达较模型组明显减少，肾小管间质损伤指数及α-SMA表达降低，说明红景天具有抗肾间质纤维化的作用，并推断其作用机制可能是通过下调CTGF、PDGF-B来实现。

2.1.5 川芎嗪 李健芝[8]等研究结果显示，川芎嗪组MMP-9、TIMP-1表达明显减低且分布面积减少，与ARB组之间无显著差异，提示川芎嗪与血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂的治疗效果一致，可以通过恢复MMP/TIMP间的网络平衡来减少细胞外基质中胶原蛋白的合成，增加其降解，从而达到减轻或抑制肾小管间质纤维化进程的目的。

2.1.6 褐藻 商滨[9]等研究结果显示，FPS可明显抑制体外培养的HRIF增殖，而且可以明显减少FN、LN两种糖蛋白的分泌，提示FPS可能明显抑制肾间质中细胞外基质的堆积，延缓肾间质纤维化的进展，这可能是FPS抗肾间质纤维化、防治慢性肾衰竭的重要机制之一。

2.1.7 桃仁 李均[10]研究结果显示，桃仁可以降低UUO大鼠尿NAG，但对肾功能则没有影响，而CTGF与对照组相比，明显降低，可能通过下调CTCF的表达，保护肾小管细胞，减缓肾间质纤维化。

2.1.8 当归 孟立强[11]等研究结果显示，黄芪当归合剂从d7开始明显下调A-SMA和FN表达， 此作用持续存在至d10，提示黄芪当归合计在梗阻性病变的进展过程中可能通过抑制EMT或肾间质成纤维细胞活化减少了MyoF数量，从而减轻了肾间质纤维化

2.2 中药复方制剂治疗肾间质纤维化的实验研究

中药复方制剂在抗肾纤维化方面也有一定的报道，包括补骨化瘀汤、真武汤、解毒复肾逐淤方、六味地黄汤、健脾清化方、蛭龙胶囊、扶正化瘀方、桂枝茯苓胶囊、黄葵胶囊、降浊颗粒、尿毒灵颗粒、肾通丸等

2.2.1 补骨化瘀汤 宋朝功[12]等研究结果显示，补肾化瘀汤能降低肾脏α-SMA表达而发挥其抗肾间质纤维化的作用，具有潜在的延缓慢性肾功能衰竭进展的作用。表明补肾益气的中药能够有效的改善肾纤维化。

2.2.2 真武汤 李莎莎[13]等研究结果显示，真武汤可有效提高UUO大鼠体内的T-SOD活力，增强肾脏组织细胞的抗氧化能力，对造模导致的细胞损伤具有一定的保护及修复作用，从而缓解输尿管结扎导致的肾纤维化进程。

2.2.3 解毒复肾逐淤方 王立勉[14]等研究结果显示，干预组可明显降低CTGF

表达，说明CTGF表达受抑是解毒复肾逐淤方抑制TGF-β1诱导的上皮细胞致纤维化的途径之一，且可能是其阻断TGF-β1诱导的转分化的作用靶点。

2.2.4 六味地黄汤 唐群[15]等研究结果显示，六味地黄汤组HIF-1α、CTGF蛋白表达水平均明显降低，提示六味地黄汤延缓肾间质纤维化的作用机制可能是通过改善缺氧从而抑制HIF-1α的表达，进而下调CTGF的蛋白水平，从而减轻肾间质纤维化。

2.2.5 健脾清化方 陈[16]等研究结果显示，健脾清化方能不同程度地降低肾纤维化大鼠肾组织的Ⅳ型胶原的表达水平，24h尿蛋白也同时降低，提示健脾清化方可能通过降低尿蛋白而减轻肾脏固有细胞的损伤，从而下调相关细胞因子的过度表达，减少Ⅳ型胶原合成，抑制细胞外基质的积聚和肾小球系膜增殖，发挥抗肾纤维化和保护残存肾功能的效用。

2.2.6 蛭龙胶囊 徐家[17]等研究结果显示，蛭龙胶囊能明显降低DN大鼠血清SCr、BUN、HA、LN、PC-Ⅲ及Ⅳ-C水平，减轻DN大鼠的肾间质纤维化，疗效与坎地沙坦相当。

2.2.7 抗纤灵颗粒 王怡[18]等研究结果显示，抗纤灵颗粒剂在改善肾功能同时有显著降低了血浆LN、PC-Ⅲ、C-IV，提高了血浆FN，并减轻了肾组织中系膜外基质的增生和肾小球的硬化，进而改善血浆纤维化指标、减轻肾组织纤维化。

2.3 中医药治疗肾纤维化的临床研究

无论是中药单味药及其有效成分实验研究还是复方的实验研究都为中药治疗肾纤维化的临床研究提供了理论依据。中医认为：慢性肾脏疾病病程迁延，久病入络，故均存在不同程度的瘀血阻络证。用扶正化瘀法提高活血化瘀能力是治疗慢性肾病、防止肾硬化的重要治则。补肾药具有减少T细胞凋亡，增强细胞免疫，维持免疫稳态的功能。活血化瘀法能够改善微循环已成共识。通过改善微循环可改善局部血流量，改变血液动力学紊乱的状况，抑制胶原表达，同时也可避免或减轻凝血机制被激活；并可加强肾小球免疫复合物清除，促进基底膜电荷屏障的恢复。活血药对体液免疫功能有一定调节作用，对不同类型的炎症浸润均有明显疗效，可促进肾脏病理损害的修复和纤维蛋白的吸收。总之，中医在抗肾纤维化中主要从以下方面论治：①扶正固本。通过运用补肾中药可调节机体自身免疫系统，抵抗外邪入侵。②补肾固封藏。可减少尿蛋白，从而减轻肾纤维化的进程。③活血化瘀，活血通络，降低血压，均可改善肾脏的血液动力学，避免凝血机制被激活。

3 展望

近年来，随着分子生物学研究的不断深入，对肾纤维化的产生机制有了更深一层次的认识。针对抗肾纤维化的单味中药研究尤其是对褐藻、川芎嗪等少数中药及其提取物的研究较为深入，而针对抗肾纤维化复方研究相对较浅，且多数尚处于动物模型的阶段。对抗肾纤维化产生的三个主要阶段：肾间质纤维化、体液因子尤其是TGF_B1、肾纤维细胞增殖、各型胶原表达及影响细胞外基质（ECM）代谢等方面研究取得一定进展。应该引起我们注意的是，对中药复方的研究尚缺乏系统性，比如，在治疗过程中的药物配伍、剂量、治疗的时间窗问题等等，应在今后研究中引起注意。另一方面动物的机体代谢在许多方面还是与人类有很大差异的，尽管特定动物模型可以模拟某一器官的特定病变，但从中药治疗学角度仍不能完全代表人类疾病全身变化的实际情况，因而使复方中药在抗肾纤维化机制研究中受到一定限制，难以体现中医辨证施治的精髓。

同时我们也应看到，肾纤维化的产生是多种因素多种致病原作用的结果，中医药在治疗肾纤维化的研究仍较零散，得出的结论往往只是个人观点，并没有大规模的病例研究。在此同时由于实验条件的限制以及缺乏大样本多中心循证医学的研究，也存在着诸如低水平的重复研究、研究不够深入的现象，在一定程度上限制了中医药在抗肾纤维化方面的发展。今后若能在中医理论的指导下借助现代医学的研究成果，深入系统研究中医药防治纤维化的作用机制和作用环节，并研制出适合临床长期使用的新剂型新复方，充分发挥中医药的优势，可能会取得突破性进展。如果将已经通过临床证明在抗肾纤维化方面疗效显著的中药复方，采用血清药理学方法，用含药血清进行体外药效学研究，不仅可以从新的视角阐明中药复方制剂多靶点药理作用的本质，而且还将有助于开发出具有抗肾脏纤维化的新型药物。

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