抗结核药物
抗结核药物范文第1篇
抗结核药物是结核病化学治疗（简称化疗）的基础，而结核病的化学治疗是人类控制结核病的主要手段。结核病化疗的出现使结核病的控制有了划时代的改变，全球结核病疫情由此得以迅速下降。最早出现的有效抗结核药物当数链霉素（SM）。它发现于20世纪40年代，当时单用SM治疗肺结核2～3个月后就可使临床症状和X线影像得以改善，并可暂获痰菌阴转。对氨水杨酸（PAS）被应用于临床后发现，SM加PAS的治疗效果优于单一用药，而且可以防止结核分支杆菌产生耐药性［1］。发明异烟肼（INH）后，有人单用INH和联用INH+PAS或SM进行对比治疗试验，再一次证明了联合用药的优势［2］。于是在此基础上产生了著名的结核病“标准”化疗方案，即SM+INH+PAS，疗程18个月～2年，并可根据药源和患者的耐受性将PAS替换为乙胺丁醇（EMB）或氨硫脲（TB1），俗称“老三化”［3］。70年代随着利福平（RFP）在临床上的应用以及对吡嗪酰胺（PZA）的重新认识，在经过大量的实验后，短程化疗成为结核病治疗的最大热点，并取得了令人瞩目的成就［4，5］。当人类迈入2000年的今天，抗结核药物的研究已经获得了更进一步的发展，其中最引人注目的主要是利福霉素和氟喹诺酮这两大类药物，尤以后者更为突出。
一、利福霉素类
在结核病的化疗史上，利福霉素类药物的研究一直十分活跃。随着RFP的发现，世界各国出现了研制本类新衍生物的浪潮，相继产生了数个具有抗结核活性的利福霉素衍生物，但杀菌效果都不如RFP，RFP仍是利福霉素类药物中最经典的抗结核药物。
1.利福布丁（rifabutin，RFB，RBU）：RBU对RFP敏感菌的最低抑菌浓度(MIC)是低的（<0.06μg/ml），而对RFP耐药菌株的MIC明显增高（0.25～16.0μg/ml）。此结果显示RFP与RBU存在交叉耐药；这么宽的MIC范围，又提示RFP耐药菌株对RBU有不同程度的敏感性，敏感比例高达31%。在MIC<0.5μg/ml的结核分支杆菌株，或许可把RBU考虑为中度敏感［6］。RBU的亲脂性、透过细胞壁和干扰DNA生物合成的能力高于RFP，使之能够集中分布在巨噬细胞内而具有较强的活性。
RBU也有其不足之处。如RBU的早期杀菌作用不如RFP［7］，可能与其血浆浓度低有关。有研究结果表明，RBU口服剂量300mg4h后的峰值浓度仅为0.49μg/ml，比同剂量RFP的峰值约低10倍。究其原因，可能与RBU的口服生物利用度和血清蛋白结合率均低有关，前者只有12%～20%，后者仅为RFP的25%。
临床上已将RBU试用于不同类型的结核病人。香港胸腔协会的研究结果表明，在治疗同时耐INH、SM和RFP的结核病患者中，RBU和RFP的效果几乎相等［8］。但已有研究表明，RBU对鸟分支杆菌复合群有明显的作用。
2.苯并恶嗪利福霉素-1648（KRM-1648）：苯并恶嗪利福霉素-1648属于3-羟-5-4-烷基哌嗪，为苯并恶嗪利福霉素5种衍化物之一。本品比RFP的MIC强16～32倍。小鼠实验结核病治疗结果显示：单剂KRM-16483mg/kg的疗效明显优于RFP10mg/kg，与HE联用亦比RFP+HE疗效佳。KRM-1648和其它利福霉素类的交叉耐药也必然是一问题，但纲谷良一［9］认为：由于KRM-1648比RFP有更强的杀菌作用，即使结核分支杆菌对RFP具耐药性，本药也能发挥一定的杀菌作用。
最近芝加哥的一份动物实验研究结果表明，KRM-1648、RBU和RFP这三种相类似的药物均对耐多药结核病（MDR-TB）无效［10］。
3.利福喷丁(rifapentine，DL473，RPE，RPT)：RPT又名环戊基哌嗪利福霉素，于1976年由意大利Leptit公司首先报道，我国紧跟其后于1977年就已着手研制，并在1984年应用于临床。该药为RFP的环戊衍生物，据Arioli等［11］报告，其试管中的抗菌活力比RFP高2～10倍。本品口服后，胃肠道吸收良好，并迅速分布到全身组织中，以肝脏为最高，其次为肾、脾、肺及心脏，在脑组织中也有分布。人口服后4h即达血浓度高峰。RPT的蛋白结合率可达98%～99%，因此组织停留时间长，消除半衰期时间亦较RFP延长4～5倍，是一种高效、长效抗结核药物。
我国使用该药替代RFP对初、复治肺结核进行了对比研究，每周顿服或每周2次服用RPT500～600mg，疗程结束时痰菌阴转率、病变有效率和空洞关闭率与每日服用RFP组相比，疗效一致，未见有严重的药物毒副反应。本药不仅有满意的近期效果，而且有可靠的远期疗效［12］。由于RPT可以每周只给药1～2次，全疗程总药量减少，便于督导，也易为病家所接受。二、氟喹诺酮类（FQ）
第三代氟喹诺酮类药物中有不少具有较强的抗结核分支杆菌活性，对非结核分支杆菌（鸟胞分支杆菌复合群除外）亦有作用，为临床治疗开拓了更为广阔的前景。由于结核分支杆菌对氟喹诺酮产生自发突变率很低，为1/106～107，与其他抗结核药之间无交叉耐药性，目前这类药物已成为耐药结核病的主要选用对象。
氟喹诺酮类药物的主要优点是胃肠道易吸收，消除半衰期较长，组织穿透性好，分布容积大，毒副作用相对较小，适合于长程给药。这类化合物抗菌机制独特，通过抑制结核分支杆菌旋转酶而使其DNA复制受阻，导致DNA降解及细菌死亡。氟喹诺酮在肺组织、呼吸道粘膜组织中有蓄积性，浓度均超过结核分支杆菌的MIC。感染部位的组织浓度对血药浓度的比值较正常组织中高，在痰、支气管粘膜、肺等组织的药浓度/血清浓度为2或更高，显示了对肺结核的强大治疗作用。
1.氧氟沙星（ofloxacin，OFLX）：OFLX对结核分支杆菌的MIC约0.5～2μg/ml，最低杀菌浓度（MBC）为1～2μg/ml，在下呼吸道的组织浓度远高于血清浓度。OFLX有在巨噬细胞内聚积的趋势，在巨噬细胞中具有与细胞外十分相近的MIC，与PZA在巨噬细胞中产生协同作用。OFLX与其他抗结核药之间既无协同作用也无拮抗作用，可能为相加作用［13］。
OFLX的临床应用已有若干报道，尽管人体耐受量仅有中等程度抗结核作用，但不论对鼠实验结核或人结核病治疗均有肯定疗效。现在香港将OFLX与其它可供使用的配伍药一起，常规用于少数耐多药的慢性肺结核病人［8］。
我院采用含有OFLX的化疗方案治疗耐多药肺结核，获得了痰菌培养2个月阴转率50%、3个月62%以及6个月75%的可观效果。厂家推荐的用于治疗严重呼吸道感染的剂量为400mg2次/日。有人对22例单用OFLX300mg/d或800mg/d治疗，持续9个月到1年，所有病人耐受良好，并显示较大的剂量效果较好［6］。多次用药后，血清或各种体液中无临床上明显的蓄积作用，有利于肺结核的长程治疗。人体对OFLX的最大耐受量为800mg/d，我院选择的经验剂量为300mg2次/日。
2.环丙沙星（ciprofloxacin，CPLX，CIP）：CIP对结核分支杆菌的MIC和MBC与OFLX相似，具有很好的抗菌活性，但由于有人认为该药在试管内和RFP一起应用有拮抗作用，所以临床应用的报道也还不多。CIP因胃肠吸收差，生物利用度只有50％～70％，体内抗结核活性弱于OFLX。基于上述因素，OFLX被更多地用于耐药结核病。
3.左氟沙星（levofloxacin，DR-3355，S-OFLX，LVFX）：1986年开发的LVFX为OFLX的光学活性L型异构体，抗菌活性要比D型异构体大8～128倍。在7H11培养基中，LVFX抗结核分支杆菌的MIC50、MIC90均为0.78μg/ml。在7H12培养基中对敏感菌及耐药菌的MIC为0.25～1μg/ml（MBC1μg/ml，），比OFLX强1倍。与OFLX一样，LVFX亦好聚集于巨噬细胞内，其MIC为0.5μg/ml（MBC是2μg/ml），抗结核分支杆菌的活性也是OFLX的2倍。两者之间之所以产生这样的差异，可能与它们抗DNA旋转酶的活性不同有关［14］。
LVFX口服吸收迅速，服药后1h血药浓度达3.27μg/ml，达峰时间（1.05±0.17）h。服用LVFX4h后痰中药物浓度平均4.44μg/ml，高于同期平均血液药物浓度1.89μg/ml，证明本品在体内吸收后渗透入支气管-肺屏障的浓度极高。而且，该药的副反应发生率只有2.77%。LVFX良好的抗菌活性、优良的药物动力学和较高的安全性以及与其他抗结核药间的协同作用［15］，使LVFX正逐步替代OFLX而成为MDR-TB的主要治疗药物。
4.司氟沙星(sparfloxacin，AT-4140，SPFX)与洛美沙星（lomefloxacin，LMLX）：SPFX是现行氟喹诺酮类中抗结核分支杆菌活性较高的品种。SPFX的MIC为0.25μg/ml，MBC0.5μg/ml，较OFLX和CIP强2～4倍，亦优于LVFX。采用SPFX50mg/kg(仅相当于OFLX的1/6)就完全能够控制鼠结核病，临床上为达到最佳治疗结核的效果，宜采用400mg/d。但SPFX对脑脊液的渗透有限，单次口服200mg后脑脊液中的药物浓度分别低于0.1或0.4mg/L。LMLX对结核分支杆菌亦具有活性，但弱于对其它革兰阴性菌和阳性菌的活性。用于抗结核的剂量为400mg2次/日，如治疗超过一个月的患者可改为400mg1次/日。Primak等对43例初治肺结核用本药或RFP联用其它抗结核药进行疗效对比，3个月的痰菌阴转率不逊于RFP组。
SPFX与LMLX和氟罗沙星（fleroxacin）一样，因光毒性，使其在临床上的应用受到一定限制。
5.莫西沙星（moxifloxacin，MXFX，Bay12-8039）：MXFX因附加的甲基侧链可增加抗菌活性，属第三代喹诺酮药物。对结核分支杆菌的MIC为0.25mg/L，虽体外活性大致与SPFX和克林沙星（clinafloxacin）相当；体内如在鼠实验结核中，克林沙星无活性，而MXFX的杀菌力较SPFX更高［16］。MXFX对治疗结核具有一定的开发潜力。
尽管上述氟喹诺酮类药物具有较好的抗结核作用，但无论如何也不能和RFP相提并论［17］。由于氟喹诺酮类药物影响年幼动物的软骨发育，对儿童和孕妇的安全性至今尚无定论，原则上暂不考虑用于这二类人群。
三、吡嗪酰胺
PZA是一种传统的抗结核药物，后来对它的杀菌作用又有了新的认识。根据Mitchison［18］的新推论，虽治疗开始时病灶内大多数细菌存在于细胞外，但当其中某些菌引起炎症反应使pH下降，部分细菌生长受抑制，此时PZA较INH更具杀菌作用。所以在短程化疗开始的2个月中加用PZA是必需的，可以达到很高、几乎无复发的治愈率。目前国外正在研制新的吡嗪酸类衍化物［20］。
四、氨基糖苷类
1.阿米卡星（amikacin，AMK）：卡那霉素由于它的毒性不适合于长期抗结核治疗，已逐渐被AMK所替代。AMK在试管中对结核分支杆菌是一种高效杀菌药，对大多数结核分支杆菌的MIC约为4～8μg/ml。肌注7.5mg/kg（相当于0.375g/50kg），1h后平均血的峰浓度（Cmax）为21μg/ml。美国胸科学会（ATS）介绍的肌注和静脉滴注的剂量均为15mg/kg［6］，并将AMK列入治疗MDR-TB的主要药物中。
尽管AMK的耳毒性低于卡那霉素，但在条件许可的情况下，应监测该药的血浓度以确保剂量足够但不过高。具体做法可考虑每月测定一次高峰血液药物浓度，推荐峰浓度（静脉注射30min后，肌肉注射60min后）为35～45μg/ml，可据此进行剂量调节。如果患者年龄在60岁或以上时，需慎用，因为AMK对年老患者的肾脏和第八对听神经的毒性较大。
2.巴龙霉素（paromomycin）：巴龙霉素是从链霉菌（streptomycesrimosus）的培养液中获得的一种氨基糖苷类药物，有研究认为它具有抗结核作用［19］。Bates［20］则将其作为一种新的抗结核药物，并用于MDR-TB。
五、多肽类，结核放线菌素-N（tuberactinomycin-N，TUM-N;enviomycin，EVM）
结核放线菌素-N的抗结核作用相当于卡那霉素的1/2，它的优点是对肾脏和听力损害比紫霉素和卡那霉素低。鉴于此药对耐SM或KM菌株有效，可用于复治方案。常用剂量为1g/d，肌肉注射，疗程不超过3个月。上海市肺科医院临床应用的结果表明，密切观察下肌肉注射结核放线菌素-N1g/d14个月，未观察到明显的药物副反应。
六、氨硫脲衍生物
较引人注目的是2-乙酰喹啉N4吡咯烷氨硫脲，MIC为0.6μg/ml，优于TB1。国内单菊生等报告的15种氨硫脲衍生物有4种具体外抗结核分支杆菌作用，MIC范围在0.78～12.5μg/ml之间，其中以乙烯基甲基甲酮缩TB1对小鼠实验性结核病的疗效为著。
七、吩嗪类
这是一类用于麻风病的药物，近年来也开始试用于耐药结核病，其中对氯法齐明（氯苯吩嗪，clofazimine，CFM，B663)的研究最多［21］。CFM是一种吩嗪染料，通过与分支杆菌的DNA结合抑制转录而产生抑制分支杆菌生长的效果，对结核分支杆菌和牛分支杆菌的MIC为0.1～0.33μg/ml。一般起始剂量为200～300mg/d，当组织饱和（皮肤染色）时减为100mg/d。它的另外一个重要作用是与β干扰素合用，可以恢复由结核分支杆菌25片段引起的细胞吞噬和杀菌活性的抑制作用，从而成为吞噬细胞的激发剂，属于免疫治疗的一部分，已经超出了单纯化疗的范畴［22］。CFM可引起严重威胁生命的腹痛和器官损害，应予以高度重视［23］。有人报道，在11个吩嗪类似物中有5个体外抗结核分支杆菌活性等于或优于CFM（MIC90≤1.0μg/ml），其中以B4157最强（MIC90为0.12μg/ml），但仍在进一步研究之中［21］。
八、β内酰胺酶抗生素和β内酰胺酶抑制剂
结核分支杆菌也产生β内酰胺酶，但β内酰胺酶抑制剂如克拉维酸、舒巴坦在单用时并不能抑制结核分支杆菌的生长，而是通过抑制β内酰胺，使β内酰胺酶类抗生素免遭破坏［24］。当β内酰胺酶抑制剂与不耐酶的广谱半合成青霉素联合使用时，能大大增强这类青霉素的抗结核分支杆菌作用。其中的最佳联用当数氨苄西林或阿莫西林与克拉维酸的等摩尔复合剂［25］。一项27株结核分支杆菌的试管实验结果显示，阿莫西林单用时的MIC>32mg/L，而与克拉维酸联用时MIC下降至4～11mg/L，效果增加了2～7倍。这类代表性的复合剂有阿莫西林-克拉维酸（奥格孟汀，augmentin），氨苄西林-克拉维酸和替卡西林-克拉维酸（特美汀，timentin）［26］。值得注意的是，氨苄西林加丙磺舒远远高于氨苄西林与克拉维酸联用时对结核分支杆菌的MIC90。如单用氨苄西林口服3.5g后的血清峰值为18～22mg/L，加用1g丙磺舒后可上升至25～35mg/L。
由于β内酰胺酶类抗生素很难穿透哺乳动物的细胞膜而进入细胞内，有可能限制这类药物抗结核治疗的效果［27］。目前，这类药物的抗结核研究还限于实验阶段。
九、新大环内酯类
本类抗结核分支杆菌作用最强的是罗红霉素（roxithromycin，RXM，RU-28965），与INH或RFP合用时有协同作用。其它还有甲红霉素（克拉霉素，clarithromycin，CAM，A-56268）和阿齐霉素（azithromycin，AZM，CP-62933），主要用于非结核分支杆菌病的治疗［28］。
十、硝基咪唑类
近年来的研究认为，5-硝基咪唑衍生物作为新的抗结核药物具有相当好的开发前景。此类药物中的CGI-17341最具代表性，体外抗结核分支杆菌活性优于SM，可与INH和RFP相比拟，对结核分支杆菌的敏感菌株的MIC为0.1～0.3μg/ml。实验动物中该药对感染结核分支杆菌小鼠的半数有效量(ED50)为7.7mg/kg，而INH和RFP的半数有效量分别为3.04(1.67～4.7)和4.81（3.5～6.69）mg/kg。其疗效与剂量显著相关，20、40、80mg/kg的生存时间分别为（30.9±1.9）d、（43.5±4.24）d和（61.3±3.9）d。但是，5-硝基咪唑衍生物的抗结核研究尚未应用于临床。
十一、吩噻嗪类
吩噻嗪类中的氯丙嗪在早期的文献中报告能改善临床结核病，其浓度为0.23～3.6μg/ml时能抑制巨噬细胞内结核分支杆菌，并增强SM、INH、PZA、RFP和RBU对抗细胞内结核分支杆菌的作用，该类药物中的哌嗪衍生物三氟拉嗪（triluoperazine），也有与之相类似的效果。
十二、复合制剂
抗结核药物复合制剂的研制主要是为了提高病人的依从性和增加药物的杀菌效果。复合制剂有杀菌剂与抑菌剂、杀菌剂与增效剂等多种形式，一般是两药复合，也有三药复合的情况。部分复合制剂的药效仅仅是单药累加效应，目的是提高病人的依从性；另一部分则不仅提高了依从性，也起到了增进药物疗效的作用。
在众多复合剂中，力排肺疾（Dipasic）是最为成功的一个品种，它以特殊方法将INH与PAS分子化学结合。动物实验结果显示，力排肺疾较同剂量INH的效果高5倍，亦明显高于以物理方式混合的INH加PAS，而且毒性低、耐受性良好、容易服用、耐药发生率低。近年来，国内已开始自行生产这类制剂，如结核清、百生肼、力康结核片和力克肺疾等。
力排肺疾的临床应用有两大趋势，一是用于耐药结核病，二是用于轻型儿童结核病。用于耐药结核病的理论依据是：自从短程化疗问世以来，临床上已很少使用PAS，可望结核分支杆菌对PAS有较好的敏感性；再就是二药分子化学结合而产生的增效结果。力排肺疾服用方便，毒副反应少，更适合于儿童结核病患者。其它复合剂型还有卫肺特（Rifater，HRZ）和卫肺宁（Rifinah，HR），这些复合剂只是物理性混合药物，本质上和组合药型类似。
已有的研究结果表明：使用复合剂的头8周痰菌阴转率为87％，高于单剂联合的78％；副作用前者为10.9％，低于后者的14.6％，但也有副作用以前者为高的报道；使用上复合剂较单剂联合更方便，有助于提高病人的可接受性［29］。
以上虽罗列了数大类药物在抗结核研究方面的进展，但应该认识到这些只不过是抗结核药物研究重新开始的序幕。因开发一种新的抗结核药物既需要财力和时间，还要评估其在试管和临床试用的效果，并非易事。从前一段时间看，由于发达国家的结核病疫情已经下降，而且认为已经有了有效的抗结核药物，而发展中国家无能力购置昂贵的药物，这些都是为什么尚无治疗结核病新药问世的一些理由。由于目前伴有HIV感染的结核病发病率增加和耐多药结核分支杆菌的出现，以及预料今后耐RFP菌株的发生率将会增高，所以导致急需迅速开发新的抗结核药物。抗结核新药的研究，在美国、欧洲和亚洲的实验室，已经从过去10年基本静止状态发展到一个活力相当大的时期。虽然Hansen疾病研究实验室筛选了可能用于抗结核的近5000种化合物，但还没有发现高质量的化合物，而且该项目的因素评估工作还需要数年之久。何况即使在实验室初步证实有效的药物，用于人体是否有效和足够安全，尚待揭示，可谓任重道远。抗结核药物研究除直接开发新药外，还要认识到随着靶向释药系统的发展，利用脂质体或单克隆抗体作载体，使药物选择作用于靶位，增加药物在病变局部或细胞内的浓度，以改进疗效。文献早已报道了脂质体包埋的INH和RFP对鼠实验结核病的治疗取得良好效果。有人以携有吞噬刺激素（tuftsin）的RFP脂质体治疗实验鼠结核病，每周2次，共2周，使小鼠肺脏活菌数下降的效果比游离RFP至少强2000倍，其疗效非同一般。目前脂质体虽尚无制剂上市供临床应用，但为今后提高难治性结核病的疗效、降低副反应，提供了令人鼓舞的前景。由此来看，未来结核病化疗的研究重点将仍在于寻找更为高效的杀菌剂或（和）灭菌剂，进而减少服药数量和服药次数、缩短化疗疗程、提高病人的依从性。
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抗结核药物范文第2篇
[关键词] 抗结核药物；用药监护；用药指导；药学服务
[中图分类号] R52 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2013）29-0017-03
结核病是感染结核分枝杆菌而导致的慢性传染病，其中肺结核最常见。结核病的化学治疗是控制结核病流行的最有效的措施，但缺乏用药监护与指导可导致不规范用药，不但影响治疗，还能引起严重的药物不良反应，甚至出现多重耐药性结核病。因此，掌握抗结核药物的用药监护与用药指导知识，合理的化疗可以使病灶消灭，减少对各种毒副反应不期而至时的疑虑，采取正确应对方法，避免严重反应导致的后果，最终达到痊愈。
1 抗结核病的用药基础与原则
1.1 抗结核药物分类
按照使用可分为[1，2]：一线抗结核病药，包括异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、链霉素，其用药特点：疗效好，毒性低。二线抗结核病药如对氨基水杨酸钠等，其特点：毒性较大或疗效较差。对以上药物耐药者可酌情选用阿米卡星、环丙沙星、左氧氟沙星等。其中链霉素、阿米卡星、异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、环丙沙星、左氧氟沙星等对结核杆菌有杀灭作用；乙胺丁醇、对氨基水杨酸钠等对结核杆菌有抑制作用，与其他抗结核药合用有协同作用且可延缓耐药菌株的产生。
1.2 抗结核治疗原则
结核分枝杆菌是一种耐药性强的致病菌，病程长，不易治愈[3，4]。结核病治疗要确保治疗有效、防止耐药菌株的产生，彻底治疗肺结核必须遵循“早期、联合、适量、规律和全程”的原则[5]。①早期用药，药物愈易渗入，对药物的敏感性高，用药效果好。②联合用药，3～4种药物联合应用，可增强疗效、减轻毒性和耐药性产生。至少联合2～3种杀菌或未曾用过的敏感抗结核药。③规律用药，严格遵照化疗方案所规定的品种、剂量、给药次数及间隔时间，以保持稳定有效的血药浓度。④疗程足够，用药疗程应维持6～8个月，并定期复查，防止复发和耐药。⑤注意用法，抗结核病药物在短时间内达到最高有效浓度比长时间维持低浓度疗效好，一般采用每天总量或多日总量一次给药的方法。
1.3 肝肾功能检查
服药4周后应去医院进行一次肝、肾功能检查[6]，并及时咨询医师，是否需要根据检查结果调整药物或剂量。
1.4 患者的依从性是结核病治愈的关键[7，8]
在肺结核治疗的初期，医务人员应根据患者的心理特点，与之多沟通，使其积极配合化疗，按照“引导-合作型”、“相互参与型”医患关系模式，让患者及家属参与治疗方案的制定，提高患者的遵医行为，增加患者自身对治疗和服药的依从性。医务人员及家属监督患者服药，保证患者完成全疗程，避免因用药缺乏规律性、中断治疗、剂量不足、过早停药等不规则用药诱发耐药性而导致病程迁延不愈。
1.5 注意用药方法[9]
为提高血浆药物浓度，异烟肼、利福平、利福喷汀、氟喹诺酮类药适宜空腹顿服，如每天每次在同一时刻温开水送服将取得最佳效果，也容易记住何时服药。对具有长的后效应药物，如异烟肼、利福平、乙胺丁醇，可适当增加日剂量，一周3次或2次给药。如果忘记服用，不要补加漏服的药量，只要按正常剂量服用即可，以免因服用量过大带来危害。
1.6 药物相互作用
避免抗结核药物与其他中西成药及食物的相互作用，影响疗效或增加毒副反应[10]。使用抗结核药后至少隔2 h再使用其他药物。
2 抗结核药物的用药监护与指导
2.1 异烟肼
对静止期结核杆菌为抑菌剂，但对快速分裂的微生物则为杀菌剂。能迅速地扩散到各种的体液和细胞中，并达到有效量的浓度。在脑脊液中的浓度和血浆中浓度类似[11]。片剂一般用法为顿服。
2.1.1 用药监护 ①对本品过敏者禁用，肝功能不正常者，精神病和癫痫患者慎用。②常见不良反应有周围神经炎、皮疹、发热、肝损害，可诱发有癫痫或惊厥。定期监测肝功能，每天观察视力变化及中枢、周围神经症状。若有周围神经症状或视力变化，则可补充维生素B6。但维生素B6为异烟肼拮抗剂，不宜作为常规作用，以免降低异烟肼的抗菌活力。③药物相互作用：钙、镁、铝等二价离子螯合而降低其吸收，不宜同服。若患者发热，不宜使用对乙酰氨基酚降体温，异烟肼与对乙酰氨基酚合用可能会增加肝毒性的危险。异烟肼为肝药酶抑制剂，与氨茶碱、地高辛、华法林等伍用，可增加后者的浓度；还可加强香豆素类、抗凝血药、降压药、降糖药、抗胆碱药、三环抗抑郁药作用，应注意调整剂量。
2.1.2 患者用药指导 ①服药期间不宜饮酒，否则易诱发肝脏毒性。忌饮茶或咖啡，因为可能会发生失眠或高血压。②服药期间不宜食用酪氨类食物，如红葡萄酒、奶酪，因为单胺氨化酶抑制作用，易发生类似组胺中毒的症状如皮肤潮红、头痛、呼吸困难、恶心、呕吐和心动过速等不良反应。③主张异烟肼一次量早晨或晚间空腹顿服，以提高其血药浓度，有利于发挥药效。服药出现胃肠道刺激症状，可与食物同服。④服药出现感觉四肢麻木，或视力有变化，必须及时与医师或药师联系，进行眼部检查，并定期复查。
2.2 利福平
能抑制大多数革兰阳性菌和革兰阴性菌生长。利福平可分布于全身，在许多器官及体液包括脑脊液中能达到有效浓度[12]，可透过胎盘屏障。
2.2.1 用药监护 ①对利福霉素类抗菌药过敏者禁用、3个月以内孕妇、肝功能严重不全、胆道阻塞者禁用。②常见不良反应有皮疹、发热、恶心及呕吐；各种神经系统症状，如头痛、头昏、共济失调、全身性麻木、肌肉软弱；血尿、溶血、肾功能不全。可影响儿童骨骼生长，出现骨软化症。③药物相互作用：利福平为肝药酶诱导剂，与香豆素类抗凝血药华法林、地高辛、口服降糖药、皮质激素及避孕药物、普萘洛尔、维拉帕米、氨茶碱等伍用，可能会缩短其半衰期，降低药效，应注意调整剂量。
2.2.2 患者用药指导 ①服用利福平可出现尿液、汗液、痰、泪液等体液呈桔红色或红棕色，服药前应向患者交代清楚，以免引起不必要的误会和恐慌。②食物可影响利福平吸收，必须空腹服用，用药后2 h进餐，以利吸收。牛奶、豆浆、米汤、米酒、麦乳精、粗茶等均可降低利福平的肠道吸收，尽量与药物相隔2 h后服用。③避免服药过量，服药期间应定期复查肝、肾功能及血、尿常规。④服药期间，不宜饮酒、吸烟。若感不适，请咨询医师或药师。
2.3 乙胺丁醇
乙胺丁醇为抑菌剂，结核性脑膜炎时可有微量入脑脊液中，肾功能受损的患者可能蓄积，需要调整剂量。视神经炎为最重要的不良反应[13]，可导致视敏度降低和丧失从绿色中区别红色的能力，此不良反应与剂量成正比，程度与用药时间的长短有关，可单侧也可双侧障碍。
2.3.1 用药监护 ①对本品过敏者、乙醇中毒者、婴幼儿、孕妇禁用，痛风、视神经炎、肾功能不全、糖尿病性眼底病变者、哺乳期妇女慎用。由于在幼儿中不易监测视力变化，不推荐用于13岁以下儿童。②不良反应有胃肠不适、尿酸增高、腹痛、全身不适、头痛、眩晕、精神混乱、定向力障碍、幻觉及周围神经炎，定期监测血清尿酸与查视野、视力、红绿鉴别力等。治疗中出现视觉障碍应视情况减量或停药，发生视神经炎时应立即停药，并给予大剂量B族维生素治疗。若血清尿酸升高很明显，建议停药，改其他药物治疗。③药物相互作用：与异烟肼、利福平伍用，疗效增加；但与乙硫异烟胺合用可增加不良反应；与氢氧化铝同用能减少其吸收；与维拉帕米同用能减少维拉帕米的吸收；与神经毒性药物合用可增加本品神经毒性，如视神经炎或周围神经炎，应该注意剂量调整与疗效评估。
2.3.2 患者用药指导 ①一日一次服用，若有胃肠反应可与食物同服，以减少胃肠道的刺激。②定期监测肝功能及血清尿酸，若有异常症状等应该及时咨询专科医师或药师。③不宜自行加减药物剂量，过量则会出现不良反应，少量则无治疗效果。④定期做视力、视野、眼底、色觉的检查。注意服药期间的视力变化，若异常，立即联系医师或药师。
2.4 吡嗪酰胺
在酸性环境中有较强的杀菌作用，在中性和碱性环境中几乎无抑菌作用，进入脑脊液的穿透力很强。与异烟肼、烟酸或其他相似的药物有交叉过敏反应。
2.4.1 用药监护 ①孕妇禁用；儿童、严重肝功能减退、痛风、糖尿病、血卟啉病患者慎用。②不良反应有肝损害、关节疼痛、厌食、恶心和呕吐、排尿困难、发热等。肝损害为其最常见和最严重的副作用，定期监测肝、血清尿酸。③药物相互作用：与别嘌醇、秋水仙碱、丙磺舒等合用，可影响药物疗效，宜调整剂量，以便调整高尿酸[14]。可抑制苯妥英的代谢，增加苯妥英的毒性，出现共济失调、反射亢进、眼球震颤等。
2.4.2 患者用药指导 ①定期监测肝、血清尿酸，若有异常咨询医师或药师。②以空腹顿服为佳，服药出现胃肠道刺激症状，可考虑分次服用。③服药期间嘱患者增加饮水量，如已出现关节疼痛应遵医嘱口服别嘌醇增加尿酸排泄，还可口服阿司匹林缓解疼痛。④服药期间避免暴晒，以防出现皮肤发红、皮疹等光敏反应，一般48 h内恢复正常，不必停药。
2.5 对氨基水杨酸钠
只对结核杆菌有抑菌作用。它是对氨基苯甲酸的同类物，通过对叶酸合成的竞争抑制作用而抑制结核杆菌的生长繁殖。适用于结核杆菌所致的肺及肺外结核病[15]，静脉滴注可用于治疗结核性脑膜炎及急性扩散性结核病。
2.5.1 用药监护 ①对本品及其他水杨酸类药过敏者禁用；充血性心力衰竭、胃溃疡、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症、严重肝、肾功能损害者慎用。②不良反应常见瘙痒、皮疹、关节酸痛、嗜酸性粒细胞增多、下背部疼痛、尿痛或排尿烧灼感（结晶尿）、血尿；月经失调、发冷、男性减低、皮肤干燥、颈前部肿胀、体重加重（甲状腺肿，黏液水肿）；眼或皮肤黄染（黄疸、肝炎）；发热、头痛、皮疹、咽痛、乏力等。③药物相互作用：与链霉素和异烟肼合用，能延缓结核杆菌对后两者耐药性的产生。可影响利福平的吸收，导致利福平的血药浓度降低。可增强抗凝药的作用，口服抗凝药的剂量应适当调整。与乙硫异烟胺合用可增加不良反应。丙磺舒或磺吡酮与氨基水杨酸类合用，可减少后者从肾小管的分泌量，导致血药浓度增高和持续时间延长及毒性反应发生。④静脉滴注的液体应现配现用，滴注时应避光，5 h内滴完，变色后不得使用。
2.5.2 患者用药指导 ①进餐、餐后服用减少对胃的刺激。肠溶片可减轻胃肠道反应。②与碳酸氢钠同服，尿液中性或稍偏碱性，可减少结晶尿的发生，但可能破坏肠溶片。③发生变态反应、发热、咽喉痛、皮疹、异常出血等，应立即停药，及时咨询医师或药师。④定期做肝、肾功能检查。⑤可由乳汁中排泄，哺乳期妇女须权衡利弊后选用。
2.6 左氧氟沙星
是广谱抗菌药物，主要用于一线药物治疗不能耐受或耐药结核菌的感染患者[16，17]，尤其适应于抗结核药物性肝损害高危人群[18，19]。口服和静滴吸收均好，左氧氟沙星属于浓度依赖型抗菌药物，抗结核剂量0.4 g、每日一次用药更加科学，不主张0.2 g、每日二次用药。
2.6.1 用药监护 ①婴幼儿、孕妇、哺乳妇女、18岁以下患者、癫痫病史者禁用。肝、肾功能受损者、有中枢神经系统疾病史者、高龄患者均应慎用。②常见不良反应有消化道反应、失眠、头晕、耳鸣、幻觉、视觉异常、偶有震颤麻木感；皮疹、光敏反应；跟腱炎或跟腱断裂；可引起血肌酐酸、尿素氮升高，大剂量可致结晶尿，偶见血尿等。③药物相互作用：与华法林、氨茶碱伍用，应注意用药剂量调整，防止药物过量产生的不良反应。不宜与含铝、镁药物及钙、铁、锌合用，可以形成鳌合物而影响吸收。与碳酸氢钠同服，可促使结晶尿的发生。④静脉滴注每100 mL不得少于60 min，过快易引起静脉刺激症状或中枢系统反应。
2.6.2 患者用药指导 ①用药后避免日光照射，也可涂抹防晒霜预防光敏毒性。②宜空腹服用，与含钙、铁、铝等药物或食物至少间隔1 h。同时多饮水，避免产生结晶尿。③不宜擅自调整静脉注射滴注速度，以防出现严重不良反应。④服用期间，有胃部不适或有其他不适，请及时咨询医师或药师。
总之，药师是患者用药的监护指导者，全面、更细致临床药学服务在肺结核患者用药治疗中起着重要的作用[20]。通过实践表明，采取多种形式用药监护与指导，对患者及其家属进行结核病防治用药知识的健康教育，鼓励患者之间进行交流，对于提高患者的用药依从性及家属督促患者服药的责任心，保障结核病用药安全起着十分重要的促进作用。只要在临床用药工作中认真加以监测，及时发现，正确处理，一定会减轻不良反应的发生，肺结核的治愈率也会逐步提高。
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抗结核药物范文第3篇
【关键词】 抗结核药物； 不良反应
中图分类号 R978.3 文献标识码 B 文章编号 1674-6805（2014）18-0135-03
近年来结核病的发病率呈上升趋势，笔者所在医院以诊治结核病闻名于粤东地区，结核病专科规模大、技术精、设备先进、配套科室齐全。现创办有汕头市结核病治疗中心，在难治性结核病治疗上取得了多项新突破，是汕头地区唯一法定收治结核病的医院。在结核病的诊治过程中，抗结核化学药物治疗是主要手段，由于疗程长、剂量大，导致在抗结核过程中出现多种类型、程度不同的药物不良反应（adverse drug reactions，ADR），药物不良反应是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。药物不良反应严重的将严重威胁患者的生命健康。有报道抗结核治疗引起的药物不良反应平均发生率约12.6%[1]，多发生于肝脏、皮肤及胃肠道等。若患者合并糖尿病，抗结核过程中药物不良反应更加严重[2]。为有效预防和减少药物不良反应的发生，现针对笔者所在医院2010年1月-2012年12月出现的345例抗结核药物治疗出现药物不良反应的患者，进行不良反应情况进行临床资料总结，报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取2010年1月-2012年12月笔者所在医院收治肺结核患者958例，平均年龄（50.2±21.7）岁。患者临床症状及体征、胸部X线表现和实验室检查均符合肺结核诊断标准[3]。其中抗结核治疗过程中出现药物不良反应的345例（36.01%），男186例（53.91%），女159例（46.09%），年龄13～84岁，平均（54.2±23.7）岁；其中初治患者189例，复治患者156例，复治患者病程约0.5～4.0年，平均（2.5±0.9）年；痰涂片检查196例为阳性，149例为阴性。所有入选病例入院时均无血液病史、肝肾病史、皮肤疾病以及胃肠病史。上述病例均回访调查时间超过8个月。
1.2 抗结核治疗方法
1.2.1 初治方案 采用2HRZE+4HR，强化期：利福平450 mg，异烟肼300 mg，乙胺丁醇750 mg，吡嗪酰胺1250 mg，1次/d，治疗2个月；继续期：利福平450 mg，异烟肼300 mg，1次/d，治疗4个月。
1.2.2 复治方案 采用2HRZES+6HRE，强化期：利福平450 mg，异烟肼300 mg，吡嗪酰胺1250 mg，乙胺丁醇750 mg，链霉素750 mg（肌内注射），1次/d，治疗2个月；继续期：利福平450 mg，异烟肼300 mg，乙胺丁醇750 mg，1次/d，治疗6个月。
1.3 不良反应的判断标准
有明确记录的相关用药记录，存在相应临床表现及异常实验室检查结果，出现药物不良反应后，再次使用同种药物又出现同样症状者，视为“肯定”；停用后症状消失，未在使用者视为“很可能”，以此2项判定药物不良反应。
1.4 研究方法
在抗结核治疗过程中详细观察并记录患者不良反应情况、出现时间及表现形式，至少随访8个月以上。出现并发症时应及时给予相应的保肝、保护胃肠道、营养神经、抗过敏等对症治疗。并根据实际情况减少抗结核药物剂量，必要时停止使用所有抗结核药物。
1.5 统计学处理
所有数据输入数据库，采用Excel软件进行统计分析。
2 结果
2.1 345例抗结核ADR年龄分布情况
各个年龄组均有不良反应发生，年龄段>60岁的比例最高，达35.95%，见表1。
2.2 345例抗结核ADR发生时间段分布情况
不良反应出现时间从用药开始到>46 d均有出现，其中治疗16～30 d出现不良反应的比例最高，88.11%的不良反应发生在治疗45 d内，见表2。
2.3 345例抗结核ADR累及系统、临床表现及构成比
肝胆系统受损最多见，临床表现为肝功异常、黄疸等；其次为胃肠道系统损害，表现为食欲不振、恶心呕吐等；再次为皮肤及附件损害，表现为皮疹、剥脱性皮炎、水疱疹等。这三种器官系统损害构成比共计约66.67%，详见表3。
3 讨论
随着人口老年化、人员流动的日益频繁，部分地区发展工业不注意环保导致的大气污染十分严重，导致我国结核病的流行趋势仍十分严峻。由于抗结核化学药物的广泛使用，药物不良反应在临床工作中也越来越得到重视。在合理给药情况下，发生ADR会对患者的身体造成伤害，影响原发疾病的治疗，甚至严重者可危及生命，所以通过对上报的不良反应的综合分析，尽可能优化治疗方案以减少抗结核药物对患者身体的伤害是本文的目的所在。
本组调查中抗结核药物的不良反应发生率约36.01%，较以往文献[1]报道的12.6%明显增高。其中原因之一是笔者所在医院患者年龄偏大，平均年龄（50.2±21.7）岁，基础疾病多且病情重。根据表1结果，60岁以上患者抗结核药物ADR的构成比最高，达35.95%（124/345）。其原因为年龄较大患者各脏器组织功能减退，生理调节能力降低，肝药酶活性降低，使药代动力学发生某些变化，如抗结核药物的半衰期延长、清除率降低，易产生药物积蓄[4]。而且由于抗结核的疗程较长，服用种类和剂量较多，如伴随原发脏器的病理损害，抗结核药物会在原有基础上加重脏器的损害程度[5]。因此在临床实践中，应充分考虑年龄因素对ADR的影响，对于年龄偏大和存在基础性疾病的患者，抗结核药物的种类和剂量应进行个体化调整，当出现ADR时，应及时调整使用剂量，积极采取措施处理不良反应。
本研究发现，治疗用药的16～30 d和31～45 d两个时间段出现不良反应的比例明显高于其他时间段，合计达到62.32%。本文中约88.11%的不良反应发生在治疗45 d内。杨进孙等[6-7]报道用药2～30 d出现的不良反应占全部不良反应的61.29%，本研究结果与其相近。因此治疗最初的1个半月密切监测药物不良反应非常重要，应每半月复查血常规及肝肾功能，此后可改为每月复查一次。对于检查结果异常或伴有危险因素者应缩短复查时间，并及时根据检查结果及时调整抗结核药物剂量和治疗方案。
由于肝脏是所有抗结核药物进行代谢的主要器官，因此大部分抗结核可导致肝功能损害[8-9]。其中利福平、异烟肼、吡嗪酰胺是导致肝细胞受损的主要药物，其机制是药物代谢物引起的中毒现象。胃肠道反应主要表现为恶心、呕吐和腹泻。这是由于抗结核多种药物联合使用，剂量大、疗程长，容易刺激胃肠道黏膜，进而出现明显的消化道症状。皮肤附件损害多为抗结核药物引起的过敏性反应，临床表现为皮疹、接触性皮炎、皮肤瘙痒、剥脱性皮炎等[10-11]。由表3可见，在本组资料中，抗结核药物的不良反应肝功能损害比例最高，其次是胃肠道反应、皮肤附件损害和过敏反应。其原因：（1）肝功能损害较易通过实验室检查定量诊断；医师及患者本人对胃肠道反应较易认识和观察。（2）皮肤附件损害的临床表现易观察和诊断。（3）其他器官或系统造成的损害较为隐匿，诊断过程复杂；受患者住院时间的限制，某些不良反应不能在病历资料中体现。因此在主观及客观上造成肝功能损害、胃肠道反应及皮肤附件损害等不良反应的上报率较高[12-14]。
综上所述，在抗结核治疗过程中，要求临床医师充分认识到不良反应发生的常见类型和致病因素。在制定用药方案时，既要考虑抗结核的疗效，又要尽可能降低不良反应的发生，做到个体化治疗，并进行密切的定期观察。当出现药物不良反应时，应及时调整抗结核药物使用剂量或治疗方案，尽可能有效减少抗结核药物的不良反应预防严重后果的发生。
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抗结核药物范文第4篇
抗结核药物性肝损害的临床特征
短程督导化疗是目前结核病控制的主要策略。但其中3个关键药物――异烟肼、利福平和吡嗪酰胺均有潜在肝脏毒性，可以导致药物性肝损害。
肝损害的病理学特征动物和临床研究发明，异烟肼毒性代谢产物主要通过共价键结合干细胞大分子物质引起干细胞坏死和脂肪变性导致药物性肝损害。肼作为异烟肼毒性代谢物之一，可以引起干细胞脂肪变性、空泡形成和谷胱甘肽的消耗，多位于门静脉周围和小叶中心区。
利福平可引起一过性高胆红素血症，这并非利福平的毒性作用，而是干扰了胆红素排泄，进而引起肝小叶中心坏死和胆汁瘀积相混合的肝炎，表现为局限或弥漫性干细胞坏死和程度不等的胆汁瘀积并存。在利福平联用吡嗪酰胺的肝损害死亡患者肝脏中可以发现桥接坏死、淋巴细胞浸润、局灶型胆汁瘀积、过度肝纤维化和小结节性肝硬化。
临床表现药物性肝损害可发生在抗结核化疗的任何时期，常常在最初2个月内。主要表现为乏力、钠差、恶心、呕吐、上腹不适，重者伴黄疸，甚至肝昏迷。临床表现、生化和组织学改变缺乏特异性，很难与病毒性肝炎鉴别。终止化疗后肝损害症状会缓解，否则很可能导致死亡。
抗结核药物性肝损害的机制
异烟肼 异烟肼引起的肝损害不属于超敏反应，但与患者的体质有关，是不可预测的。在易发生药物性肝损害的个体表现为剂量依赖性，但对于其他患者，任何剂量的异烟肼均不会引起药物性肝损害。异烟肼的活性代谢产物是大多数特异质患者发生药物性肝损害的主要原因，而非异烟肼本身。
异烟肼通过肝脏的N-乙酰基转移酶2(NAT2)的乙酰化作用生成的乙酰异烟肼，后者水解为异烟酸和乙酰肼。一部分乙酰肼乙酰化成无毒的二乙酰肼，另一部分水解为肼。一小部分异烟肼可以直接水解为异烟酸和肼，后者可进一步乙酰化为乙酰异烟肼，这在慢反应基因型患者中所占比例更大。异烟肼代谢产物肼及乙酰被认为与其肝损害有关。细胞色素P450含量高能增加异烟肼的肝毒性，而肝药酶活性降低能减轻异烟肼的肝毒性。肼也可直接与肝细胞发生过氧化反应引起肝损伤。这种肝损害是剂量依赖性的，且可以预测。
利福平利福平的肝损害机制尚不清楚。尚无证据表明利福平代谢产生肝毒性物质。其主要代谢物是去乙酰利福平，与异烟肼和吡嗪酰胺相比，利福平的肝毒性较低。利福平属于大分子药物，主要经胆汁排泄，其胆汁中的浓度可为血浆的2 000倍，它在干细胞内干扰胆红素和葡萄糖醛酸的结合，并与胆红素发生竞争性排泄，使血中非结合型和结合型胆红素升高。
早期研究发现，服利福平3小时后血清胆红素水平即出现暂时性升高，24小时后恢复正常。这种利福平竞争性抑制肝脏对胆红素的排泄作用不应被看作是利福平的肝脏毒性作用。但在有基础肝病时易形成胆汁瘀积性肝伤害，损害程度与剂量有关。超大剂量利福平可引起肝细胞性黄疸及肝脏脂肪变性。利福平具有诱导肝脏多种代谢酶的作用，加重配伍药物的肝毒性。如与异烟肼合用时，不仅肝损害发生率增高，而且程度重。可能是利福平在肝中去乙酰化。为异烟肼乙酰化提供了乙酰基，且利福平可诱导肝药酶加速乙酰异烟肼代谢为乙酰肼，从而明显增加异烟肼的肝毒性。
利福平也可与抗逆转录病毒药物相互作用，影响这些药物的血浆浓度并可导致药物性肝损害的发生。
吡嗪酰胺吡嗪酰胺在体内转化为吡嗪酸。吡嗪酰胺肝毒性的作用机制尚不明确。其损害程度呈剂量依赖性，可能与药物在肝脏蓄积有关。吡嗪酰胺与异烟肼化学结构相似，故可能通过与异烟肼化学结构相似的机制破坏肝细胞。有证据表明对异烟肼有肝毒性反应的患者在联合应用利福平和吡嗪酰胺后将产生更严重的肝损害。吡嗪酰胺与利福平及异烟肼联用较利福平与异烟肼联用时的肝损害发生率高。
抗结核药物性肝损害发生的危险因素
危险因素的认知可以使我们更早发现药物性肝损害。世界不同地区抗结核药物性肝损害的危险因素不同，可以解释抗结核药物性肝损害发生率的不同。目前相对公认的危险因素有老年、女性、营养不良、HIV感染、嗜酒、病毒性肝炎或携带者或既往有肝病者以及严重结核病患者、慢性乙酰化表型等。来自西班牙的前瞻性研究发现，具有危险因素的患者发生药物性肝损害的频率为18.2%，明显高于对照组5.8%。严重肝损害(转氨酶高于正常值10倍)的发生率为6.9%，明显高于对照组的0.4%。
老年人 ＞60岁老年人更容易发生药物性肝损害，可能因为老年人肝血流量少，肝细胞功能减低，肝微粒体酶量及活性降低，血浆白蛋白含量少，与药物结合能力降低，机体对药物的生物转化及排泄能力减弱，加上机体适应代偿能力下降，对药物的耐受性差，易发生肝损害。
女性 女性CYP3A的活性高于男性可以解释女孩更容易发生肝损害，但确切机制尚不清楚。
营养不良 营养不良可以导致外来物质的清除率降低，从而导致药物性肝损害发生率升高。
HIV感染 HIV感染可以使抗结核药物性肝损害发生率增加，确切机制不明。AIDS急性期氧化通路活性的改变可以部分解释抗结核药物高肝损害发生率。结合合并HIV患者的治疗需要2~4种抗结核药物和至少3种抗逆转录病毒药，药物之间相互作用和毒性叠加导致药物性肝损害发生率增加。
病毒性肝炎 乙型和丙型病毒性肝炎是较常见的慢性肝病，是结核病易感人群。研究发现，同时感染乙肝或丙肝的患者抗结核药物性肝损害的发生率高。我国由于高HBV感染病毒的存在，临床上慢性HBV合并结核病的现象较为常见。国内1项研究发现，HBV感染的132例肺结核患者肝损害发生率为35.61%，无HBV感染组发生率为17.02%，两者相差明显。大多数患者抗结核化疗前已有肝病，故更容易发生药物性肝损害。也可能与患者接受抗逆转录病毒药物的治疗有关，机制如前述。
其他 药物代谢的个体差异较大，部分源自人类基因差异。药物代谢酶的基因多态性影响酶的活性，导致不同的毒性反应。
器官移植患者也是抗结核药物性肝损害的危险因素，具体机制目前尚不清楚。可能为抗结核药物与免疫抑制药合用导致肝毒性叠加。另外，扑热息痛、抗惊厥剂与抗结核药物联用也可导致肝损害发生率增加，尤其在含有异烟肼的治疗方案中。
抗结核药物性肝损害的防治
抗结核化疗前，详细询问病史非常重要。治疗前尽量检测患者肝功能所有参数，尤其是胆红素、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、碱性磷酸酶等，为日后治疗过程中的对比做准备。应建议患者禁酒，同时谨慎决定是否服用其他药物。危险因素阳性者一旦转氨酶轻度升高，继续原方案治疗的肝损害加重风险明显高于危险因素阴性者。重症肝炎大都发生在治疗初期的2个月内。对这些病人加强临床及实验室监测有可能防止严重肝损害的发生。动态监测肝功能的频率目前尚无定论，建议在抗结核治疗的最初2个月应每周或每2周检查1次，以后再根据情况延长间隔时间。如果条件不允许，至少应该每2～4周检查1次肝功能。患者出现肝功能异常的症状和体征时，肝功能的检测是必须的。对于有病毒性肝炎或治疗前肝功能已经异常者采用对肝功能影响小的抗生素结核药物可能会防止严重肝损害的发生。
药物性肝损害的诊断需有客观依据，它要求医生必须敏锐判断肝损伤和用药时间的关系。停药后肝功能恢复可明确肝功能异常是因药物引起。再次给予可疑药物是不必要和不安全的。
20%的结核病患者接受标准抗结核治疗方案后早期出现无症状性转氨酶升高，通常不需处理可自行恢复。
在抗结核治疗过程中，肝功能异常并非都是抗结核药物所致，需排除原有肝胆疾病(如病毒性肝炎、肝硬化等)的加重、新近感染病毒性肝炎(如甲肝、乙肝、丙肝等)、引起肝功能异常的其他因素(如酗酒、合并使用其他肝毒药物)及肝结核引起的肝微小肉芽肿性肝功能异常的可能。
在明确肝功能异常为抗结核药物所致后，何时停药是影响预后的关键。美国胸科协会建议，如果血清ALT水平超过正常＞5倍，或ALT超过正常值＞3倍并伴明显的黄疸和(或)肝炎症状(包括乏力、纳差、恶心、呕吐、黄疸、腹胀、右上腹不适、肝肿大)均应立即停药。因肝炎症状无特异性，据此监测肝损害容易受老年、酗酒、吸毒及精神因素等影响。停用原抗结核药物后，至少应选择3种无肝损害或肝损轻的药物(如链霉素等氨基糖苷类、左氧氟沙星等喹诺酮类、乙胺丁醇等)继续抗结核治疗。ALT降至正常值2倍以下，可首先恢复利福平和(或)乙胺丁醇的治疗，3～7天后如ALT没有进一步升高，可继续加用异烟肼。依此类推，逐渐恢复联合化疗。如ALT再次升高或出现肝炎症状，则停用最后加入的药物。能够耐受异烟肼和利福平再治疗的患者，不建议再次给予吡嗪酰胺。就如何恢复抗结核化疗问题，英国胸科协会的建议与美国大致相同，但欧洲呼吸协会建议同时恢复起始应用的所有抗结核药物，待再次出现肝功能异常时再调整治疗方案。
一线抗结核药物导致肝功能异常时，应用氟喹诺酮类药物是安全的。
抗结核药物范文第5篇
【关键词】抗结核药;肝损害
药物性肝损害是常见的药源性疾病之一。异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇等一线抗结核药物对肝脏有较强的毒副作用，其发生率高达10%～20%，占所有药物性肝损害的8%～13% [1] 。这在一定程度上影响了结核病人的规律化疗及治疗效果。本文对我院2003～2008年收治的154例肺结核住院患者，发生药物性肝损害的临床资料进行回顾分析，探讨其临床特点及发病规律。
1 临床资料
1.1一般资料 均为2003～2008年住院患者，男性，96例，女性58例，年龄17～73岁，60岁19例(占12.3%)。入院时有乙、丙肝炎病毒标记阳性者19例。全组化疗前肝功能均正常，可排除肝炎活动或其他药物性肝损害。化疗开始后每2～4周复查肝功能1次。肺结核诊断按1978年柳州会议标准，Ⅱ型2例、Ⅲ型121例、Ⅳ型14例、Ⅴ型17例。
1.2 治疗方案 154例均按世界卫生组织建议推行的短程化疗方案标准用药 [2] 。采用四药联用，用药剂量:;异烟肼(H)0.30g qd;利福平(R)0.45g qd;乙胺丁醇(E)
0.75g qd;吡嗪酰胺(Z)0.5g Tid。 两周复查一次肝功，对肝功异常的根据ALT升高的情况，采取家用保肝药、调整或停用抗结核药物等。
2 结果
2.1 临床表现及肝功能检查情况 ①恶心、呕吐、食欲不振、厌油、乏力96例(62.3%);②黄疸:血清总胆红素(TBIl)升高(15.6～113.5μmol/L)42例(27.3%);③无症状52例(33.8%);④ALT升高(41～80u)40例(26%);⑤ALT、升高(81U～200U)91例(59%);⑥ALT、TBIl同时升高40例(26%);⑦ALT、AST同时增高31例(20.1%)。
2.2 与疗程关系 治疗二周发生物性肝损害者31例(20.1%);治疗1个月发生药物性肝损害者111例(
72.1%)，治疗1～2个月发生药物性肝损害者34例 (22.1%)，治疗>2个月发生药物性肝损害9例(5.8%)。
2.3 治疗与转归 对ALT
3 讨论
药物性肝损害发病机制尚未完全清楚，认为与药物代谢产物有关。代谢产物可直接损害肝细胞或通过介导的细胞免疫反应损害肝细胞。肝脏是药物代谢的主要器官，药物通过对肝脏的直接毒性或进肝后的代谢产物有毒而发生损害作用。药物的毒性也取决于其固有的毒性和个体易感性，特异体质的损害可以是免疫反应的高敏性或高代谢性，这类损伤的潜伏期可以从几周到12个月 [3]。本文中抗结核治疗2个月发病者占94.2%。
异烟肼可在体内转化成有毒代谢产物，生成自由基、亲电子基，异烟肼在肝内经乙酰化合分解为异菸酸和乙酰肼。乙酰肼与肝细胞膜关键分子共价结合，破坏其功能而产生坏死。人体对异烟肼的代谢分快灭活及慢灭活二类，快灭活者产生乙酰肼多，易引起肝损害，慢灭活者产生乙酰肼少，很少发生肝损害。利福平能诱导肝药酶，抑制酶的活性，降低药物活性，使药物代谢迟缓，致肝细胞内质网增生，对肝脏的毒性增加。
本组资料显示应用抗结核药物致肝损害出现时间多集中在2月内(94.2)，与有关资料记载相一致[4]，经过应用保肝药物及调整治疗方案，皆于1个月内肝功恢复正常。因此在抗结核治疗过程中，我们要密切观察病人的症状改变情况及肝功化验结果，对有消化系统不适及ALT增高的病人及时应用保肝药及调整抗结核药物，争取在最短的时间内使患者肝功能恢复正常，以保证抗结核药物的正常使用，提高结核病的治愈率。
参考文献
[1] Eim merman HJ.Drug imduced liver，Ln:sciff ER，Sorrell MF maddreg wc eds，Schiffs diseasts of the liver[M].New york:Lippincoft kaven，1998:973-1004.
[2] 谢惠安，阳国太，林善樟，等.现代结核病学[M].北京:人民卫生出版社，2002，2.
