泾原兵变

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泾原兵变范文第1篇

糖尿病是一组能引起严重眼部并发症的慢性代谢性疾病。近年来研究发现：糖尿病早期在视网膜微血管病变之前，就出现视路神经元结构与功能的异常改变。因此，导致糖尿病患者视功能障碍的原因，不仅在于视网膜微血管病变，还与视路多部位神经系统的功能障碍有关。我们将从临床观察、视功能检查以及组织形态学研究等方面对糖尿病视路神经元病变的研究进展进行综述。

【关键词】 糖尿病；视路；神经元

Abstract　Diabetes is a chronic metabolic disease which can cause serious ocular complications. Recent findings indicated that in the early stage of diabetes， before the appearance of retinal capillary pathological changes， abnormal changes in neuronal structure and function in visual pathway have occurred. So the diabetic visual malfunction not only result from retinal capillary pathological changes，but also be related with the malfunction of neurons in many parts of visual pathway. This review will give latest findings about pathological changes of neurons in diabetic visual pathway from the aspects of clinic observation， visual function examine and histomorphology researches.

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KEYWORDS: diabetes; visual pathway; neurons

0　引言

糖尿病眼部并发症是目前世界上最主要的致盲眼病之一。引起糖尿病视功能障碍最常见的原因为糖尿病性视网膜病变（diabetic retinopathy，DR）与糖尿病性白内障。而临床上有一些糖尿病患者，其眼部检查及荧光素眼底血管造影（fundus fluorescence angiography，FFA）等客观检查结果并不足以解释视功能损害的程度。也有不少患者在眼底出现视网膜微血管病变之前，就已经发生了视觉电生理等视功能检测的异常。说明导致糖尿病患者视功能障碍的原因，可能不仅在于视网膜微血管病变，还与视路神经元的病理改变有关。我们将从临床观察、视功能检查以及组织形态学等方面对糖尿病视路神经元病变的研究进展进行综述。

1　临床观察

目前临床对糖尿病性视神经病变有一定认识。其临床表现多种多样，轻者多无症状，重者常与视网膜病变并发，症状易被掩盖。按DR分期统计：0～Ⅰ期DR患者约1/4伴有视神经损害，而Ⅴ期DR患者85%以上均有视神经异常[1]。糖尿病性视神经病变分为五型：糖尿病视病变（diabetic papillopathy，DP）、前部缺血性视神经病变（anterior ischemic optic neuropathy，AION）、后部缺血性视神经病变（posterior ischemic optic neuropathy，PION）、糖尿病幼年型视神经萎缩（Wolframs syndrome）和球后视神经炎。Ignat等[2]临床统计：在糖尿病视神经受损的病例中AION居首位(59.2％)，其次为视神经萎缩和PION(33.4％)，再者为球后视神经炎(7.4％)。糖尿病是诱发AION最危险的因素之一，该病在非动脉炎性AION中的患病率高达10％～35％[3]。糖尿病视神经病变在FFA中可出现视盘局部（或全部）低荧光、遮蔽荧光、渗漏荧光或兼而有之的改变。利用FFA对糖尿病患者眼底观察发现：高达48.3%患者眼底出现视神经异常改变[1]。然而，由于发病的相对隐匿以及检测手段的限制，临床上对糖尿病视路上节段神经元的病理损害及其所引起的视功能障碍了解甚少。

2　视功能检查

视觉电生理检查是反映视细胞和视觉传导功能损害程度的一个定量指标，有助于了解DR临床前期和早期视觉通路的功能状态。近年大量文献报道，DR患者的视觉诱发电位（visual evoked potential，VEP）、视网膜电图（electroretinogram，ERG）及对比敏感度等均有明显改变，甚至当眼底镜下无DR改变时也可出现三者的异常。VEP反映从视网膜至视皮质神经纤维的功能状态。糖尿病患者出现P100波潜伏期延长、波幅值降低的改变表明在有髓神经纤维水平结构的损害，与轴突节细胞联结障碍密切相关[4]。对尚未出现DR的糖尿病患者进行多焦ERG检查发现：N1波与P1波的反应密度均有所降低，表明在糖尿病早期视网膜光感受器细胞和双极细胞也可能发生了相应的病变[5]。色觉分辨是黄斑视功能的一个重要方面。DR 0期和1期的患者可出现轴向位于蓝－黄的色觉异常，这种异常可能与视网膜内蓝/黄刺激敏感的蓝锥细胞和视网膜神经节细胞（retinal ganglion cells，RGC）中蓝色敏感神经元数量的下降，以及传递蓝/黄对比信息的神经纤维较少有关[6]。这从另一角度证实了DR黄斑锥细胞及神经节细胞损伤的存在。

3　组织形态学研究

3.1　视网膜神经细胞损害

视网膜微血管病变被认为是DR的重要特征之一，其发病机制与醛糖还原酶活性增强有关。 Chakrabarti等[7]早期研究发现醛糖还原酶不仅存在于糖尿病鼠视网膜毛细血管周细胞和内皮细胞中，尚存在于RGC和Müller细胞的突起中。这提示糖尿病在引起视网膜微血管病变的同时，还可能导致了视网膜神经元和神经胶质细胞代谢的异常。糖尿病可引起视网膜神经组织的退变，典型表现为RGC数量减少，视网膜神经纤维层随之变薄。Martin等[8]通过形态学测定发现：链脲佐菌素（streptozotocin，STZ）性糖尿病大鼠在造模第14wk，RGC层的细胞减少20％～25％；TUNEL分析和caspase3检测揭示：RGC层的细胞经历了“凋亡”的病理过程，电镜分析显示了核染色质聚边和细胞核皱缩等细胞凋亡的形态学特征。事实上，在DR前期视网膜微血管病变出现之前，糖尿病大鼠视网膜从内核层至神经纤维层的神经细胞均已经发生了明显的病理改变，由于神经细胞的突起水肿明显，压迫其周围微血管，可致血管管腔狭窄、闭锁，进而加重视网膜微血管的病变，这是造成DR的发病机制之一[9]。Greco等[10]对无视网膜微血管病变的青年型糖尿病患者研究发现，视网膜光感受器细胞层至RGC层的神经元均较正常同龄人明显减少，RGC功能也显著下降。Park等[11]认为糖尿病视网膜神经组织退变是葡萄糖代谢异常所不可避免的结果，因为视网膜神经元的活动十分依赖于葡萄糖。其研究发现：STZ大鼠在造模4wk即出现RGC坏死及光感受器细胞凋亡；至12wk，一些无长突细胞和水平细胞也表现出坏死特征。这一研究再次证实了DR的视觉丧失除了源于视网膜微血管病变，还与视网膜光感受器等神经细胞的实质性丧失密切相关。此外，由于糖尿病患者的RGC中表达一些促凋亡分子，从而使得RGC成为糖尿病视网膜中最易受损的细胞群体之一。谷氨酸（glutamate，Glu）是一种对视网膜神经元具有兴奋性毒性作用的物质。糖尿病可造成视网膜中Müller细胞从胞外摄取Glu的能力下降。实验显示高血糖模型建立4wk，Müller细胞即出现Glu转运障碍，至13wk Glu转运体的活性减少67％[12]。这种兴奋性毒性物质在视网膜中的堆积，也毫无疑问的对视网膜神经元造成了损伤。

3.2　视神经损害

糖尿病可引起视神经髓鞘结构的破坏和胶质细胞胞质中细胞器的损坏[13]。实验性糖尿病大鼠造模6mo后，视神经有髓神经纤维呈现不同程度的髓鞘脱失，髓鞘结构疏散或变薄；神经轴索内微丝部分溶解呈空泡状，并富含肿胀变性的线粒体；退变的神经轴索周围伴见明显的神经胶质细胞增生，胶质细胞细胞器变性[14]。糖尿病早期大鼠RGC逆行性轴浆流转运速度受到影响[15]，这种逆行轴浆流运输的障碍导致神经营养因子不能通过正常的轴索运输到达神经元胞体，从而无法维持神经元正常的生理功能，这也是造成神经细胞退变、死亡的一个重要因素。

3.3　视中枢损害

糖尿病患者可出现学习、记忆和认知功能的障碍，大脑体积和重量明显减少，大脑皮质神经元丢失，形态和结构发生改变，神经递质代谢和传递的异常也是其神经中枢损害的表现之一[16]。Shannon等[17]在“Wolfram综合征”患者的大脑解剖中发现了视神经、视交叉以及外侧膝状体等部位神经元的变性、丧失，并可见视放射、海马等部位广泛的轴索营养失调。一系列研究发现：持续的高血糖状态可导致大鼠视路三级神经元（RGC、外侧膝状体、视皮质）的Nissl小体呈现不同程度的溶解，细胞凋亡抑制基因Bcl2表达也明显降低，表明视路神经细胞在糖尿病过程中发生了不可逆的损害，细胞凋亡抑制作用也明显降低[18]。综上，糖尿病可引起视路不同部位神经元组织形态学的病理改变，这种神经元的实质性损害是导致糖尿病视功能障碍的重要因素和形态学基础。

4　展望

糖尿病可导致视路神经元病变为深入研究糖尿病眼部并发症提出了新的课题。关于其确切的发病机制目前尚无统一的认识。除了广泛认可的由高血糖引起的组织缺血缺氧和代谢紊乱之外，神经元微环境中Glu代谢异常所导致的神经毒性作用，神经营养因子的剥夺和转运障碍，以及凋亡相关因子的基因调控均有可能是重要的致病因素。对此，是否应在糖尿病早期微血管病变出现之前引入神经元抗凋亡治疗以及补充外源性神经营养因子有待于进一步研究论证。基因治疗的研究成果更是为该病的临床治疗带来了广阔的前景。随着该病的病理和生化机制被不断地认识，早期发现并治疗糖尿病视路神经元病变将成为可能。

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泾原兵变范文第2篇

目的：观察玻璃体腔内注射脑源性神经营养因子（Brain derived neurotrophic factor，BDNF）前后STZ糖尿病大鼠视网膜中酪氨酸羟化酶（tyrosine hydroxylase，TH）的水平及多巴胺能无长突细胞数目的变化。法：9周龄Wistar大鼠，链脲佐菌素（streptozotocin，STZ）腹腔注射，制成糖尿病模型，于模型建立2wk后，大鼠眼玻璃体内注射BDNF溶液，于模型建立4wk后，处死大鼠，取出眼球，取视网膜组织进行Western blotting及视网膜铺片免疫组织化学染色检测，观察视网膜中TH水平的变化，从而反映糖尿病大鼠视网膜中多巴胺能无长突细胞水平的变化。结果：实验组糖尿病大鼠未注射BDNF眼视网膜中TH蛋白水平降低，多巴胺能无长突细胞计数及灰度低于对照组，均有统计学差异。实验组注射BDNF眼视网膜中TH蛋白水平、多巴胺能无长突细胞计数及灰度与对照组无统计学差异。结论：在STZ糖尿病大鼠糖尿病早期，玻璃体腔内注射BDNF可提高视网膜中TH的水平，提高多巴胺能无长突细胞的数目。

【关键词】 Wistar大鼠　糖尿病视网膜病变　酪氨酸羟化酶　脑源性神经营养因子

Involvement of brain derived neurotrophic factor in early retinal neuropathy of diabetes in rats

Abstract AIM: To observe the changes of tyrosine hydroxylase (TH) protein levels and the density of dopaminergic amacrine cells before and after the administering brain derived neurotrophic factor (BDNF) protein into the vitreous cavities of streptozotocin (STZ) reduced Wistar diabetic rats. METHODS: Adult male Wistar rats， 9 weeks of age， were injected intraperitoneally with STZ to create diabetes. At 2 week after the models were created， BDNF protein was administered into the vitreous cavities of rats. At 4 week after the models were created， the rats were killed and the retina was removed for Western blotting and Whole-mount immunohistochemistry for TH to observe the changes of TH and dopaminergic amacrine cells in retina. RESULTS: The protein levels of TH， the number of positive staining dopaminergic amacrine cells and the staining gray scale of experimental group without BDNF were lower statistically. But there were no statistical differences between experimental group with BDNF and control group. CONCLUSION: In the early stage of STZ diabetic， administering BDNF protein into the vitreous cavities can increase TH protein levels and the density of dopaminergic amacrine cells in the STZ rats' retina.

· KEYWORDS: Wistar rats; diabetic retinopathy; tyrosine hydroxylase; brain derived neurotrophic factor

0引言

传统的理论认为糖尿病视网膜病变属于微血管病变，但实际上它也是一种视网膜的神经变性类疾病。在人类和实验动物中，在糖尿病发生后不久，且在血管并发症出现之前，神经元内的分子功能就已经发生变化。糖尿病中视网膜的神经病变早于血管并发症出现，并贯穿糖尿病的始终，严重危害患者的视力。许多研究都表明脑源性神经营养因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）在视网膜生理和病理生理过程中具有重要作用[1，2]，本文报道在糖尿病大鼠玻璃体腔内注射BDNF前后视网膜中酪氨酸羟化酶（tyrosine hydroxylase，TH）的水平及多巴胺能无长突细胞数目的变化，旨在初步探讨糖尿病早期视网膜神经病变的发病机制。

1材料和方法

1.1材料 链脲佐菌素（streptozotocin，STZ），美国Sigma公司。TH免疫组化染色试剂盒，武汉Boster生物有限公司。BDNF冻干粉，美国Upstate公司。牛血清白蛋白（BSA），美国Sigma公司。平衡盐溶液（BSS），美国Alcon公司。中国医科大学实验动物部提供健康成年近交系9wk龄雄性Wistar大鼠60只，体质量180~220g，眼部经裂隙灯和检眼镜检查屈光间质清晰，眼底无病变。分笼饲养，标准颗粒饲料，不限食水。饲养场所通风良好，室温18~25℃，相对湿度40%~70%，12h光照昼夜循环。尿糖试纸，桂林中辉科技发展有限公司。血糖仪，血糖试纸，德国罗氏公司。

1.2方法

1.2.1STZ诱导糖尿病大鼠模型 枸橼酸盐溶液0.1mmol/L（pH4.5），高压灭菌，STZ浓度10g/L溶解于其中，使用前配制。大鼠禁食水12h，STZ 70mg/kg体质量腹腔注射。其后48h，72h，1wk连续3次采尾静脉血测空腹血糖，以空腹血糖高于16.7mmol/L为制模成功，且每周监测尿糖1次、每2wk监测血糖一次，将空腹血糖低于16.7mmol/L者剔除。

1.2.2动物的分组及处理 以成模鼠作为实验组，对照组腹腔注射同样剂量的枸橼酸盐溶液（每组30只）。大鼠成模后4wk，100g/L水合氯醛3ml/kg体质量腹腔注射全身麻醉后，摘除双侧眼球备用。颈椎脱位法处死大鼠。

1.2.3 BDNF的眼内注射 于STZ或安慰剂腹腔注射后2wk开始，每3d注射1次，共5次。BDNF冻干粉1g/L溶于含1g/L牛血清白蛋白（BSA）的平衡盐溶液（BSS）中。100g/L水合氯醛3mL/kg体质量腹腔注射全身麻醉，20g/L利多卡因1滴表面麻醉成功后，随机选取大鼠一侧眼球，用微量进样器取上述溶液5μL注射入大鼠眼玻璃体腔内，对侧眼注入同样剂量的含1g/L BSA的BSS溶液。将出现玻璃体出血或眼球萎缩者剔除。

1.2.4 Western blotting检测 检测TH的蛋白水平。将大鼠眼球置于显微镜下，去眼前节，小心分离出视网膜，将视网膜放入1mL EP管中，加入裂解液，冰上超声，4℃离心，取上清液，－70℃下保存，待检。酚试剂法蛋白定量，上样时确保每个样本的总蛋白量相同。大鼠抗-TH单克隆抗体（1:100倍稀释）作为一抗，兔抗鼠IgG抗体（1:100倍稀释）作为二抗。应用BandScan软件分析电泳条带的灰度值。

1.2.5视网膜铺片免疫组化检测 将视网膜固定，脱脂，在1g/L的PBS液中水合，将视网膜切成若干瓣，内界膜面向上，小心平铺在载玻片上。将标本放于含抗-TH单克隆抗体（1:100倍稀释），5g/L Triton X-100的PBS液中4℃下孵育72h，PBS洗后，置兔抗鼠IgG抗体(1:100倍稀释) 中4℃下孵育24h，PBS洗后，DAB显色。中性树胶封片后，置显微镜下观察。可分辨出多巴胺能无长突细胞。每张铺片计数5个高倍视野中标记的细胞数目即可得到TH阳性细胞的数目。

统计学处理：计数资料用均数±标准差（ ）表示，t 检验，使用SPSS 12.0数据分析软件包处理。

2结果

2.1实验组及对照组视网膜中的TH蛋白水平 TH蛋白水平用同一泳道的β-actin水平来标准化可见，实验组大鼠未注射BDNF眼TH蛋白灰度明显低于对侧眼和对照组眼P

图1　实验组大鼠未注射(A)与注射BDNF眼(B)、对照组未注射(C)与注射BDNF眼(D)TH蛋白水平

2.2实验组及对照组视网膜中TH阳性细胞计数和染色灰度 实验组及对照组视网膜每张铺片分别计数5个高倍视野的TH阳性细胞数值，并取其平均值，实验组未注射BDNF眼的TH阳性细胞平均值明显低于对侧眼和对照组眼P

图2　实验组大鼠未注射BDNF眼(A)的TH阳性细胞平均值明显低于注射BDNF眼(B)

3讨论

无长突细胞是一种视信号整合细胞，它有长的分支与其他细胞相突触，可能使视网膜的功能协调一致。无长突细胞之所以得名是因为该类细胞没有轴突，无长突细胞的胞于内核层的下层，与内网状层相毗邻，从细胞体各个方向发出突起，沿着内核层，进入内网状层，与双极细胞、神经节细胞相突触。

转贴于

多巴胺与人体许多并且非常基本的功能相关。在视网膜，多巴胺由无长突细胞释放，并激活分布于视网膜上的多巴胺受体发挥作用。它在视网膜的功能中发挥重要和复杂的作用。其中一个人们感兴趣的焦点是多巴胺在视网膜中的营养功能。包括生长、发育、细胞死亡，实验性近视等相关领域。目前的研究认为，神经视网膜与多巴胺能系统之间的相互作用是一个双向的通路，多巴胺可能是神经视网膜细胞间相互反馈的信使。

多巴胺有D1和D2两个受体。多巴胺能无长突细胞的末梢与水平细胞成突触，释放多巴胺作用到水平细胞的D1受体上，降低水平细胞对光的反应。多巴胺D2受体属于多巴胺神经元的自身受体，具有突触前负反馈的功能，可以调节多巴胺能神经元的多巴胺释放。D1和D2受体之间相互作用完成多巴胺的生理功能。多巴胺可以刺激乙酰胆碱能神经元，释放乙酰胆碱增多。视网膜神经递质γ-氨基丁酸（GABA），谷氨酸（L-glutamate）可以抑制视网膜多巴胺释放，钾离子可促进多巴胺的合成。多巴胺可抑制血管活性肠肽的活性。多巴胺可刺激RPE生成环磷酸腺苷（cAMP），并降低血管活性肠肽刺激RPE分泌大分子物质等[3]。多巴胺可与众多神经活性物质发生相互作用，多巴胺能神经元释放多巴胺到光感受器和RPE上的多巴胺受体，通过与D1结合引起视网膜光感受器细胞的变化，多巴胺是从视网膜到RPE的传导媒介。此外多巴胺又通过D2抑制腺苷酸环化酶（AC）的酶活性，降低cAMP水平，反馈抑制多巴胺的释放。因此，多巴胺在视网膜起神经-激素作用[4]。多巴胺在维持正常视神经功能中起着重要的作用。临床资料表明：Parkinson’s病主要侵害多巴胺能神经元，这种患者出现视网膜对比敏感度和分辨力等视功能损害的特征，这是因为多巴胺能神经元功能不足影响了水平细胞（多巴胺敏感细胞）从而干扰了外周视觉[5]。

光刺激可以激活多巴胺能神经元，在光照下，视网膜多巴胺合成、代谢明显增强，多巴胺合成限速酶——TH的活性也明显增强，在暗环境下光适应的视网膜多巴胺神经元功能下降，视网膜多巴胺及其代谢产物减少，多巴胺能控制与光和暗适应的视网膜生理反应，调节水平细胞对光反应，减少细胞间的电联接。

在哺乳动物视网膜，多巴胺能细胞于无长突细胞层，即内核层和内丛状层的交界处。在脊椎动物视网膜中，多巴胺能神经元的密度较低，约为10~100/mm2，但每个细胞均放射状地伸出许多突起，足以覆盖邻近的多巴胺能神经元。

多巴胺能神经元通过调节多巴胺的合成和释放来对多种刺激作出反应，在此过程中，一个关键的角色就是TH，它是多巴胺合成的限速酶，它和多巴胺一样，都分布于整个细胞，包括最为精细的突起和末稍[6]。因此TH蛋白水平是视网膜多巴胺能无长突细胞的标志之一。

糖尿病中多巴胺能无长突细胞发生变性的可能机制如下：第一，严重的胰岛素剥夺，见于STZ所致的糖尿病。研究认为[7]，胰岛素是体外无长突细胞生存的重要因子。第二，高血糖。体外培养结果表明[8]，过量的糖破坏视网膜中胰岛素刺激细胞的生存和胰岛素受体的信号传递。第三，视网膜Müller’s细胞功能障碍。糖尿病时，Müller’s细胞中谷氨酸-天冬氨酸转运功能降低[9]，并且天冬氨酸的合成遭到破坏[10]。这些功能障碍导致糖尿病视网膜谷氨酸水平增加，对无长突细胞具有毒性。BDNF对于对视网膜和视神经损伤，视网膜缺血及化学性损伤、光感受器细胞的损伤后的恢复及再生等方面具有十分重要的作用，目前，它被认为是抗凋亡剂、钙通道阻滞剂和抗氧化剂。多巴胺能无长突细胞的变性可能导致BDNF水平的降低。小鼠bdnf基因的零突变可以导致多巴胺能无长突细胞的萎缩[11]。另据报道，在黑质[12]及体内[13]和体外[14]培养的视网膜无长突细胞中，BDNF可以阻止多巴胺能神经元的死亡。神经营养因子不能通过血脑屏障[15]，因此，它们对于视网膜神经元的局部供应很难保证。在本实验中，我们将BDNF直接注射入眼球，但在糖尿病患者中进行神经营养因子的玻璃体腔内连续注射是可行性稍差。玻璃体腔内或视网膜下植入持续释放BDNF的细胞或装置，应用病毒载体进行眼内BDNF的基因转移可能更为可行。

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泾原兵变范文第3篇

1 资料与方法

1.1 一般资料 本组60例病人系2007年1月～2007年12月在我院住院病人，符合1999年WHO的2型糖尿病诊断标准，均伴有不同程度周围神经病变，随机分为治疗组30例，对照组30例。治疗组男16例，女14例；平均年龄（55.6±9.4）岁；糖尿病病程（12.7±6.1）年；出现周围神经病变症状（7.2±6.2）年。对照组男18例，女12例；平均年龄（56.5±10.1）岁；糖尿病病程（11.8±5.8）年；出现周围神经病变症状（7.5±5.7）年。以上指标两组间差异均无统计学意义（P >0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法 所有患者给予控制饮食、口服降糖药物和（或）胰岛素治疗，每天监测尿糖，保持血压稳定。治疗组用阿魏酸钠300 mg溶于生理盐水250 ml中静脉滴注,1次/d，同时给予胰激肽原酶120 U，po，每天3次，连用14 d。对照组单用胰激肽原酶120 U，po，每天3次，连用14 d。两组实验期间禁用其他治疗神经病变、抗血小板、抗凝、纤溶及非甾体解热镇痛等药物。

1.3 观察项目 观察两组患者治疗前后症状、体征变化及神经反射（肱二头肌、膝腱反射）情况，使用美国尼高利公司的肌电图仪测定主侧正中神经、腓总神经运动神经传导速度（MNCV）和感觉神经传导速度（SNCV）。

1.4疗效判定 显效:自觉症状明显好转，腱反射明显好转或恢复，深浅感觉改善或恢复正常，MNCV、SNCV较前增加5 m/s以上或恢复正常。有效:自觉症状改善，腱反射有好转，深浅感觉稍有好转，MNCV、SNCV较前增加

1.5 统计学处理 应用SPSS8.0统计学软件，全部数据用（x±s）表示，均数显著性检验采用t检验，治疗有效率的比较用x2检验。

2 结果

2.1 两组治疗后临床疗效比较 治疗组在改善患者主观症状方面效果明显,总有效率为86.7%，显著高于对照组（P

2.2 肌电图检测的结果 治疗组应用前列地尔联合葛根素治疗4周后正中神经、腓总神经的MNCV和SNCV显著升高，明显优于对照组（P＜0.05），见表2。

3 讨论

DPN是一种常见的糖尿病并发症，其发病机制目前尚未完全阐明， 较为复杂，目前认为可能由多种原因所致， 首先是在本世纪初提出的血管性缺血缺氧假说，由于高血糖导致微血管病变，供应营养神经的血管发生病变而闭塞，导致神经营养障碍，加之神经细胞肿胀遂引起退行性病变。糖尿病微血管病变对DPN的发生发展起着重要作用［1］，大量的临床和实验研究显示造成血管内皮细胞损伤、血流动力学改变，致使周围神经组织缺血、缺氧；另外多元醇通路代谢增强、脂质代谢异常、自由基增多、蛋白非酶糖基化、神经生长因子(NGF)缺乏等，均可引起周围神经病变。NGF作用于身体感觉神经和交感神经，这与DPN易累及的神经组织相吻合，提示NGF合成减少、逆向轴浆运输障碍、NGF受体表达异常可能是DPN的发生机制［2］。长期高血糖及微血管病变关系密切其主要病理变化为神经纤维的萎缩、脱髓鞘以及滋养神经的毛细血管基底膜增厚，玻璃样变及周围组织缺氧的微循环血流动力学改变［3］。

阿魏酸是一种非肽类内皮素受体拮抗剂，阿魏酸钠通过拮抗内皮素受体来扩张血管，增加周围神经组织的微循环灌注，从而改善神经组织的缺血缺氧状态；另外，它具有抗血小板聚集，对抗自由基及过氧化物对细胞的损害作用，对体外非酶促糖基化有抑制作用［4］。胰激肽原酶是一种蛋白水解酶又称血管舒缓素或胰激肽释放酶，属于丝氨酸蛋白酶类，由18种氨基酸和4种糖蛋白所组成。胰激肽原酶可激活激肽原,激肽原释放出激肽,激肽一方面具有松弛血管平滑肌、扩张血管、改善微循环和降血压作用；另一方面,激肽使微血管扩张,微血管内血流速度加快,使器官组织的血流灌注增加,代谢改善。胰激肽原酶还可以激活纤溶酶,提高纤溶系统活性,抑制血小板聚集,降低血液粘度、抑制血栓形成、防止微血管基膜增厚等改善微循环作用,有学者研究治疗2型糖尿病血管并发症的机制发现,应用胰激肽原酶前后的血浆内皮素质量浓度下降,氧化亚氮浓度增高,改善2型糖尿病患者内皮系统功能,防止糖尿病血管并发症的发生、发展［5］。因此胰激肽原酶能有效地改善糖尿病患者的神经缺血及缺氧状况。

本研究以阿魏酸钠联合胰激肽原酶进行DPN的治疗可显著提高临床疗效，对DPN的症状、体征的改善均有良好作用，且无明显毒副作用，治疗效果明显优于单独应用胰激肽原酶。联合治疗组总有效率达86.7％，单药组总有效率46.7％。正中神经、腓神经运动或感觉传导速度的改善两组间差异有统计学意义（P＜0.05）。表明阿魏酸钠联合胰激肽原酶治疗DPN是一种安全、有效的方法。

参考文献：

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泾原兵变范文第4篇

[关键词] 胰激肽原酶片；甲钴胺片；糖尿病周围神经病变

[中图分类号] R587.2 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2014）11-0125-03

[Abstract] Objective To observe the clinical effects of pancreatic kiniogenase tablets combined with mecobalamin tablets in treatment of diabetic peripheral neuropathy（DPN）. Methods One hundred and fifty cases of outpatients with DPN were randomly divided into two groups： the treatment group （75 cases） and the control group （75 cases）. The treatment group with pancreatic kininogenase tablets and mecobalamin tablets treatment， minewhile，the control group using compound salvia tablets combined cobamamide tablets treatment， the period of treatment was 30 days. Results The remission of symptoms， tendinous reflex examination and nerve conduction velocity had been measured by comparing the three aspects， the efficacy of the treatment group was significantly better than the control group. Comparison between the two groups， the difference was statistically significant（P < 0.05）. Conclusion The efficacy of pancreatic kininogenase tablets and mecobalamin tablets in treatment of DPN is significant， it is worthy of application.

[Key words] Pancreatic kininogenase tabl； Mecobalamin tablets； Diabetic peripheral neuropathy

糖尿病周围神经病变（DPN）是糖尿病患者常见的慢性并发症之一，主要表现为四肢末端疼痛和感觉障碍。临床治疗缺乏特效药物，本研究采用胰激肽原酶片联合甲钴胺片治疗DPN，效果满意，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

所有病例均为2012年1月～2013年4月我院内分泌门诊患者。入选患者均符合《中国2型糖尿病防治指南》（2010版）中有关DPN的诊断标准[1]，同时排除其他原因引起的神经病变。150例患者采用随机分组。治疗组75例，男37例，女38例，年龄24～76岁；糖尿病病程5～22年；神经病变病史0.5～14年。对照组75例，男38例，女37例，年龄26～75岁；糖尿病病程7～25年；神经病变病史0.5～12年。经统计学比较，两组患者的性别、年龄、病程、病变严重程度比较无显著差异（P > 0.05）。

1.2 治疗方法

依据《中国2型糖尿病防治指南》（2010版）中有关DPN的治疗原则，两组患者在研究过程中均根据患者具体情况给予相关基础治疗（如抗血小板、调脂、控制血压、控制血糖达标）。治疗组：①胰激肽原酶肠溶片（怡开，常州千红制药），240 U，tid，空腹服用。②甲钴胺片[弥可保，卫材（中国）制药有限公司]，0.5 mg，tid，po。对照组：①复方丹参片，3片，tid，po；②腺苷钴胺片，1.5 mg，tid，po。两组患者观察时间均为30 d。

1.3 观察指标

①所有患者在治疗前检查踝反射、膝反射、痛觉、震动觉及压力觉，仔细评价自觉症状及疼痛、麻木程度并记录结果；治疗30 d后复查上述各项指标并与治疗前比较。②测定治疗前后运动神经传导速度及感觉神经传导速度结果并比较。

1.4 疗效评定

依据《中国2型糖尿病防治指南》（2010版）中有关DPN的诊断依据[1]，并参考相关临床研究[2]，制定如下疗效评定标准：①症状改善情况：包括患者自觉疼痛、麻木等症状的缓解程度。治疗效果分为显效、有效、无效三个等级：显效：患者自觉疼痛、麻木程度明显好转或消失；有效：自觉症状减轻但仍存在；无效：治疗前后症状无改变。②腱反射恢复情况：显效：踝反射、膝反射明显改善或恢复正常；有效：有好转但未完全恢复正常；无效：治疗前后无变化。③神经传导速度测定：显效：神经传导速度增加>5 m/s或者恢复正常；有效：神经传导速度改善，但是

1.5 统计学方法

使用SPSS 18.0统计学软件进行数据分析，计数资料组间比较采用四格表χ2检验，P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

经过30 d治疗，两组疼痛、麻木症状均有改变，治疗组总有效率88.0%，对照组总有效率70.7%，经χ2检验，差异有统计学意义（χ2=6.87，P=0.02

3 讨论

糖尿病慢性并发症主要为大血管病变（心脏病、高血压、脑血管意外及下肢血管病变）、微血管病变（糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病）及神经病变等。一般认为，糖尿病慢性并发症的形成是由于糖尿病患者长期的血糖控制不良所引起。糖尿病周围神经病变是糖尿病慢性并发症中较为常见的一种，其诊断依据和检查方法主要有：①明确的糖尿病病史或确诊糖尿病的依据。②出现感觉运动异常或植物神经功能明显改变的临床表现。③神经电生理检查的异常改变，神经传导速度减慢。④神经传导功能检查具有客观、敏感、无创、可靠等特点，目前可作为临床工作中诊断DPN的金标准[4]。临床治疗上一般采用综合治疗措施，从控制血糖、抗凝、抗血小板、调脂、改善微循环、营养神经等多个方面治疗。

胰激肽原酶是一种蛋白水解酶，能使激肽原降解成激肽，具有扩张血管、改善微循环、调整血压等作用；同时还能够激活纤溶酶原，提高纤溶系统和胶原水解酶活性，起到防止血凝、抗血栓和防止基底膜增厚等生理作用。其作用机制[5，6]：①降解激肽原，生成激肽，从而扩张小血管和毛细血管，改善血管通透性及血流量。②通过缓激肽和组胺多肽对血栓烷B2（TXB2）的负反馈，促使血管内皮细胞产生PGI2，从而抑制血小板效应以防止凝血。③激活纤溶酶原转变为纤溶酶，以提高纤溶活性，降低血浆中纤维蛋白含量，有利于防止血栓形成。④降低肾血管阻力、心肌耗氧量及减少心肌细胞缺氧缺糖性损伤，从而起到增强心肌收缩力、改善心功能和增加血流量的作用。临床用于治疗糖尿病引起的微循环障碍及其他闭塞性周围血管病，如糖尿病肾病、周围神经病、视网膜病、眼底病及缺血性脑血管病具有良好的疗效[7]。腺苷钴胺为细胞合成核苷酸的重要辅酶，在体内参与多种代谢过程，可促进神经髓鞘中脂蛋白的形成，有助于神经损伤的修复[8]。甲钴胺是一种内源性的辅酶B12，参与一碳单位循环，在由同型半胱氨酸合成蛋氨酸的转甲基反应过程中起重要作用[9]，能够促进DNA、RNA以及卵磷脂的合成，从而提高髓鞘的形成，促进修复损伤的神经组织，改善神经组织传递及代谢障碍，促进轴索内运输和轴索再生[10]。临床研究证实，甲钴胺对DPN的恢复有很好的疗效[11]。

本次临床研究使用胰激肽原酶片联合甲钴胺片治疗DPN，从患者临床症状减轻、腱反射恢复情况及神经传导速度测定等不同方面均提示其对DPN具有良好的治疗作用。同时，所有患者在服药治疗过程中，均未出现药物不良反应及过敏现象，提示两种药物有良好的临床治疗安全性，因此值得临床推广应用。

[参考文献]

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[10] 刘萍，盛华芝. 盐酸丁咯地尔治疗糖尿病周围神经病变疗效观察[J]. 中华现代临床医学杂志，2006，4（7）：634.

泾原兵变范文第5篇

[摘要]目的探讨颈椎后纵韧带胶原和蛋白多糖含量变化在颈椎病发病机制中的意义。方法收集脊髓型颈椎病患者下位颈椎后纵韧带15份作病例组，同年龄段正常下位颈椎后纵韧带10份作对照组。Weossner法测定两组总胶原含量，酶联免疫吸附法测定Ⅱ型胶原含量，间苯三酚分光光度法测定蛋白多糖含量的变化。Masson染色后对比观察后纵韧带的显微结构变化特点。结果 病例组总胶原和蛋白多糖含量均低于对照组，Ⅱ型胶原含量较对照组高，差异均有统计学意义(P

[关键词]颈椎病；后纵韧带；胶原；蛋白多糖

颈椎病是以颈椎间盘退变为主要病变基础，导致颈周围肌肉、关节继发性改变和相邻椎体退变增生，从而直接压迫神经血管，诱发与之相关临床症状和体征的疾病。后纵携带退变在颈椎病的发病因素中占重要地位。大量研究表明，颈椎后纵携带蜕变与基因、环境等多种因素有关。目前国内外在生物化学水平对椎间盘及黄韧带中胶原和蛋白多糖等物质的微量变化进行了大量研究，但对颈椎后纵韧带生物化学定量变化的研究鲜见。

本实验对颈椎病患者的颈椎后纵韧带总胶原、Ⅱ型胶原和蛋白多糖的含量进行测定，并探讨其含量变化在颈椎病发病机制中的意义。

1　资料和方法

1.1　病例选择

(1)病例组。选取本院2005年10月至2006年5月收治中的15例脊髓型颈椎病手术患者的c4－c5或C5－C6颈椎后纵韧带，并去除明显骨化块部分。其中男9例，女6例，年龄47－63岁，平均54岁。颈椎病诊断根据临床症状、体征及常规x线、MRI检查结果。(2)对照组。取10份平素身体健康，生前无糖尿病史、颈肩痛病史及家族性颈椎病史，因车祸等意外死亡者的C4－C5和C5－C6颈椎后纵韧带。其中男6例，女4例，年龄45－60岁，平均52岁，在死亡后12h内取材。标本用生理盐水冲洗血迹，吸水纸吸干表面的水分，铝锡纸密封放入－80度冰箱储存备用。

1.2　主要试剂和仪器

标准羟脯氨酸(Sigma，美国)，酶标器(Bio Red，美国)，Ⅱ型胶原酶联免疫测定试剂盒(TPI Inc，美国)，Masson三色试剂盒(福建迈新生物技术开发公司)。

1.3　总胶原蛋白含量测定

采用Woessner方法测定羟脯氨酸，间接推算组织中总胶原蛋白含量。具体方法如下：标本脱水、脱脂、烘干、称重，加100倍样本量的盐酸(6mol・L-1)在110度分解24h；旋转蒸发器去除盐酸，双蒸水溶解残留物；加氯胺T溶液室温静置20min，加过氯酸溶液室温静置5min，加对苯胺基苯甲醛溶液置60度温箱20min，取出待冷却；在波长560nm处测定吸光值，通过羟脯氨酸标准曲线计算出待测液内的羟脯氨酸浓度，以此推算组织总胶原蛋白含量。

1.4　Ⅱ型胶原含量的测定

标本称重，脱水、脱脂，0.4mol・L-1乙酸浸泡过夜，在冰浴下制备成匀浆，以盐析法提取胶原。ELISA法测定Ⅱ型胶原，按试剂盒说明书的步骤进行，在波长450nm下测定Ⅱ型胶原的浓度，计算含量。

1.5　蛋白多糖含量测定

采用间苯三酚分光光度法测定光密度值，转换为量值作蛋白多糖含量的测定。

1.6　组织病理学观察

标本用10％福尔马林浸泡过夜，脱水、透明、浸蜡、切片，Masson染色，光镜观察。

1.7　统计学处理

结果表示，数据用SPSSl3.0统计软件进行分析，组间差异比较应用两组均数的￡检验，P

2 结果

2.1　标本大体观察

病例组后纵韧带质地变硬、弹性减低、色泽发白，部分可触及质地硬的骨化块。对照组后纵韧带质地柔软湿润、富有弹性、有光泽。

2.2　羟脯氨酸含量

病例组羟脯氨酸含量为(39.47±0.85)mg・g-1，总胶原蛋白含量为(394.7l±8.48)mg・g-1；对照组羟脯氢酸含量为(49.96±1.83)mg・g-1，总胶原蛋白含量为(499.58±18.31)mg・g-1。经检验，两组间羟脯氨酸含量和总胶原蛋白含量差异均有统计学意义(P

2.3Ⅱ型胶原含量

病例组Ⅱ型胶原含量为(112.08±17.98)mg・g-1，对照组Ⅱ型胶原含量为(92.43±16.25)mg・g-1。经检验，两者差异有统计学意义(P

2.4　蛋白多糖含量

病例组蛋白多糖含量为(22.6±4.0)mg・g-1，对照组蛋白多糖含量为(64.1±12.2)mg・g-1。经检验，两者差异有统计学意义(P

2.5　组织病理学观察

光镜观察见胶原纤维呈蓝色，弹性纤维呈红色。病例组出现较多的纤维变性区，弹性纤维减少，甚至呈灶状缺失，胶原纤维增多，纤维肿胀，界限模糊，外形不规则，细胞形态不规则，排列紊乱，细胞密度较高(图1)。对照组颈椎后纵韧带主要由胶原纤维和弹力纤维组成，纤维呈波浪状，排列规则，与韧带纵轴一致。纤维间细胞稀疏，主要为纤维细胞，细胞成梭形，长轴与纤维走向平行。

3　讨论

3.1　颈椎后纵韧带的病理变化

后纵韧带以胶原纤维及弹性纤维为主，胶原纤维使韧带组织具有一定的强度和刚度。胶原纤维中胶原蛋白含量的多少、纤维走行，以及韧带的形状、尺寸、截面积，与载荷方向一致的纤维数量决定着后纵韧带的强度。颈椎后纵韧带承担着颈椎的张力载荷，有防止椎间盘后突出和限制脊柱过度前曲的作用，对颈椎稳定性有重要作用。Ono等通过病理研究发现。颈椎病患者颈椎后纵韧带基质有纤维性和非纤维性组织增生。本实验病理观察结果显示，与对照组相比较，病例组颈椎后纵韧带发生明显的退性变，其纤维之间的紧密联系丧失，纤维排列紊乱，胶原纤维和弹性纤维网断裂，纤维间隙增宽，细胞形态不规则，且呈玻璃样变性。胶原纤维减少及其排列紊乱、断裂，使后纵韧带强度和刚度降低。这样反过来改变原有颈椎生物力学的平衡，加重颈椎不稳。由此可见，颈椎后纵携带退变对颈椎病起到恶性循环的作用。

3.2　颈椎后纵韧带总胶原变化

本实验中采用羟脯氨酸作为半定量测定总胶原的指标。与黄韧带、椎间盘等检测结果不同的是，本实验测得的结果显示，病例组总胶原较对照组减少。由于退变的颈椎间盘内处于高压状态，椎体不稳导致颈椎后纵韧带长期处于紧张状态，纤维被拉伸，韧带的血管受到挤压，血液供应减少，影响韧带的代谢。缺血缺氧状态妨碍胶原的合成及组织的修复。据此，我们推测经椎间盘退变是导致颈椎后纵韧带胶原减少的重要原因之一。

3.3　颈椎后纵韧带Ⅱ胶原含量改变

本实验结果显示Ⅱ型胶原含量增加。Ⅱ型胶原为软骨胶原，它可以使韧带更能承载抗压应力，Ⅱ型胶原的分泌与软骨细胞及类软骨细胞相关。Yasui等对正常和颈椎病韧带胶原分布进行了检测，发现肥厚颈椎韧带的基质内Ⅱ型胶原增加，Ⅱ型胶原主要包绕类软骨细胞。提示颈椎后纵韧带呈骨化倾向与Ⅱ型胶原含量增加有关。

3.4　颈椎后纵韧带蛋白多糖的变化

蛋白多糖为韧带一种重要成分，带有大量的负电荷，产生一定的固定电荷密度，对水及阳离子具有较大的亲和力；其体积庞大，可为组织提供良好的水合空间，以维持后纵韧带中的水分。蛋白多糖能维持胶原纤维排列的有序性，防止胶原纤维的降解。蛋白多糖聚合体还可阻止基质的钙化，使韧带富有弹性。因此，蛋白多糖聚合体在维持后纵韧带的生理功能及防止其退变方面都起到重要的作用。