他汀类药物范文第1篇

1976年从真菌代谢产物中提取出第一个他汀类分子美伐他汀( meuastatin )， 标志他汀类药物的问世。此后分离及合成了一系列他汀类药物，目前全球开发的他汀类药物已有12个品种，包括洛伐他汀( 1ovastatin ) 、 辛伐他汀 ( simvastatin )、普伐他汀( p ravastatin )、氟伐他汀( fluvastatin) 、阿托伐他 汀 ( atorvastatin ) 、 匹伐他汀 ( pitavastatin ) 等。他汀类药物为 3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶 A( 3  h ydroxy3  mathylg1utary1CoA，HMGCo A)还 原 酶 抑 制 剂 ( HMG CoA red ucase inhibitor，HRI )，HMG CoA还原酶是胆固醇合成酶系中的限速酶， HRI主要过对HMG CoA 还原酶的抑制，使血清总胆固醇 ( total cholesterol，TC) 合成减少， 同时增加低密度脂蛋白( low density l i poprotei n， LDL) 代谢，降低血清中LDL胆固醇( LDLc) 水平， 并有降低甘油三酯 ( triglyceride，TG)、 升高高密度脂蛋白胆固醇( high density lipoprotein， HDLC)， 发挥其调脂功能。近年来研究表明，他汀类药物还存在广泛的调脂外作用。现结合文献报道综述如下。

1 对缺血再灌注的作用

心肌缺血／再灌注损伤已成为阻碍缺血性心脏病治疗的主要难题， 尽早恢复缺血心肌组织的血流，减轻或防止再灌注损伤的发生仍是当今心血管研究的方向。心肌顿抑， 再灌注心律失常，微血管功能失调是主要的心肌缺血／再灌注损伤临床改变。氧自由基、 心肌能量代谢障碍、细胞凋亡等因素均参与其发病过程。有研究表明辛伐他汀可抑制炎症反应；并抑制败血症所致的心肌细胞凋亡；研究还发现辛伐他汀具有抗氧自由基作用［1］ 。目前对辛伐他汀在心血管疾病尤其在心肌缺血／再灌注损伤中的作用及机制研究很少， 因此， 辛伐他汀对心肌缺血／再灌注损伤的降脂以外的作用证据还有待于我们今后的基础和临床研究中提供直接证据。

2 对糖尿病肾病的保护

在对糖尿病肾病（Diabetic Nephropathy，DN）肾脏的保护作用，HRI除了传统的降脂作用外，还具有抑制系膜细胞增殖、 影响细胞外基质、改善内皮细胞功能、 调节肾脏血流、 保护足细胞、减轻肾小管间质损伤、抑制炎症反应等非降脂作用［2，3］，从而降低蛋白尿，改善肾功能，延缓DN肾小球硬化的发展，在 DN治疗中发挥重要作用 ；但是也存在着一些不良反应，如肝功能损伤、横纹肌溶解等。HRI 对 DN 的肾脏保护作用尤其非降脂作用及其机理还有待于更多动物研究及临床试验来进一步阐明，并将其更好的运用于临床 DN的防治中。

3 对骨质疏松症的影响

Sugigama［4］、等试验发现辛伐他汀和洛伐他汀能激活骨形发生蛋白（Bone morphogenetic phrotein2 Bmp2）的启动子，因BMP 一 2是 BMP 家族中的一员，它对成骨细胞分化和骨形成起重要的作用，从而进一步证实了他汀类药物的成骨作用， 同一实验中还发现普伐他汀对 BMP — 2的启动子无激活作用。 国内，一些体外试验表明辛伐他汀能够促进人的骨髓基质干细胞成骨分化，此种促进作用可能与辛伐他汀增加其分化过程中相关转录因子的活性，增强其分化过程中相关蛋白的表达，促进成骨细胞相关基因的表达有关［5］。

4 慢性心力衰竭

慢性心力衰竭(Chronic heart failure，CHF) 是一种严重的临床综合征。发病机制尚未完全阐明， 目前认为在 CHF发生、发展和加重的过程中一直伴随着神经内分泌的过度激活， 多种炎性细胞因子的参与心室重构。 因此，CHF治疗模式已最初的强心、利尿及血管活性药物改善血流动力学阶段过度到阻止神经内分泌的过度激活和抑制炎性细胞因子的过度表达及逆转心室重构阶段。 近年来研究［6］表明他汀类药物具有抗氧化、抑制免疫炎症反应、调节一氧化氮合酶活性等，提示可能有益于CHF的治疗。

5 抗心律失常

Carnes CA，Siu CW［7］等研究发现他汀类药物能显著降低孤立性房颤患者复律后的复发率，可能与其降低炎症反应，减轻心房重塑， 改善复律后窦性心律的维持有关。

抗室性心律失常，有研究显示他汀类药物有降低急性心梗患者心室晚电位( Ventricular late potentials，VLP) 的发生率及Q T离散度(QT dispersion，QTd)，并与多种细胞因子及神经内分泌系统有关。

6 抗肿瘤作用

美国密歇根大学综合肿瘤中心研究人员［8］将1953名直肠癌病人，2015名未患病者对过去5年中所用药物进行了分析，结果证明，使用他汀类药物5年，可以使患直肠癌的风险降低50％以上， 即使用药者有家族癌症病史或其它危险因素，该类药物也可以降低其患直肠癌的几率。美国阿纳海姆的研究人员自1990年起对 34438名年龄在44 ～ 79岁、 当时未患癌症的男性进行随访。到2000年，所有人中患前列腺癌的共有 2074例。 其中晚期病例283例。 结果发现．长期服用他汀类药物可降低男性患晚期前列腺癌的风险46 ％。他汀类药物可通过影响细胞周期及血管形成，诱导细胞凋亡， 抑制肿瘤侵袭转移，联合增敏等作用，从而抑制肿瘤细胞增殖、转移、促进其凋亡发挥抗肿瘤作用。许多的体内外实验均证实，他汀类药物对胰腺癌、乳腺癌、人白血病细胞株HL  60细胞、前列腺癌、直肠癌、膀胱癌及黑色素瘤等多种细胞有明显抑制作用，且对人正常细胞影响不大。 是一种很有潜力的抗肿瘤药物。

7 对认知的影响

近年来大量研究发现［9］， 应用他汀类降脂药可以减少痴呆的发生。Dufouil 等对法国3 个城市的 9294例社区人群的队列研究表明， 校正年龄、 性别、 受教育程度和研究中心后，与未服用降脂药者相比， 服用降脂药者发生痴呆的风险降低39 ％(OR=0.6，95 ％CI 0.41～0 ．91) ； 高脂血症患者发生痴呆的风险显著增高(OR =1．43，95％CI1 ．03～1 ．99) 。校正潜在的混杂因素后，上述联系并未改变。它也有可能为我们提供降低 AD发病危险的方法。

8 抑制血小板聚集和血栓形成

血小板聚集在动脉血栓形成过程中起着重要的作用，他汀类药物抑制血小板聚集抗血栓作用基于以下几点原理：(1) 通过增加内皮NO的产生和生物利用来间接抑制血小板的聚集， (2) 他汀能降低氧化应激标记物表皮前列腺素 F2 水平，通过其抗氧化作用而抑制血小板聚集。 (3) 他汀除有抗血小板作用外还能作用于凝血系统产生抗血栓作用。 动物实验显示，洛伐他汀4mg/kg/d治疗2天可使离体小鼠主动脉的组织纤溶酶源激活物（tPA）活性增加3倍，而洛伐他汀增加 tPA活性归功于蛋白表达增加而非 tPA特异活性增加。Morishita ［10］ 研究表明， 应用阿托伐他汀治疗高胆固醇血症患者12周，使凝血因子Ⅶ活性和Ⅷ抗原分别下降了 13 ％和 12 ％。

9 抗多发性硬化

继 Kobashigaw ［11］等报道普伐他汀可降低心脏移植患者的免疫排斥反应这一里程碑的发现后，随后的大量研究证实其具有免疫调节 、抗炎和神经保护作用，可能对多发性硬化症（Multiple Sclerosis，MS）等一些神经系统自身免疫性疾病有治疗作用，大量研究表明他汀类药物具有免疫调节作用，且与不同机制的免疫调节剂联用有协同作用，可能机制：抑制 T细胞的激活，抑制白细胞向中枢神经系统（Clentral nervous system，CNS）迁移，调节 Th1／ Th2细胞平衡，抑制炎性介质在CNS中的表达，诱导T细胞失能，神经保护作用，近期又有研究提示其还能促进髓鞘再生。

10 肺动脉高压

抑制血管内皮细胞增殖，他汀类药物可抑制肺动脉血管平滑肌的增殖［12，13］，通过降低动脉内皮细胞前内皮素1（ET l）基因的转录速率，有效抑制 ET1介导的血管收缩［14］，抑制 Rho基因而上调环氧化酶2( COX2 ) 的表达， 从而使前列环素生成增加［15］， 前列环素可使内皮细胞释放NO，NO又使前列环素生成增加，他汀类药物有抗增殖和抗炎反应的作用，已经有研究者［16］ 进行辛伐他汀用于治疗 PHT 的安全性和有效性研究。对1 6例患有原发性和继发性PHT患者进行治疗，开始剂量为辛伐他汀20mg／天， 随后增加到 40mg ／天， 随访1～3年，记录每一个患者6min步行距离 、 血流动力学和超声心动图测算的右心室收缩压，表明辛伐他汀治疗后患者的 6min步行距离 、心输 出量均有提高，而右心室收缩压降低 晚期患者生存率提高，没有发生肺功能 异常或明显的溶肌症状 。因此认为辛伐他汀用于治疗肺动脉高压比较安全。

另外，他汀类药物是广泛用于临床的降血脂药物，是心血管疾病一级和二级预防最有效的治疗手段之一。尽管大多数人能很好地耐受这一药物，但极少数人也会出现严重的副作用而且，在人群中其降脂疗效存在明显的个体差异。这些差异与基因的多态性有关。Chasman等发现［17］包括细胞色素P450家族，SNP12和29的多态性与普伐他汀降脂作用密切相关，LDLr基因突变，目前研究发现LDLr基因突变与辛伐他汀疗效有关，而与阿托伐他汀则未见报道。脂质代谢相关基因及其它基因多态性也参与了他汀类药物的疗效个体性差异结语：目前他汀类药物的作用机制尚不明了，他汀类药物在心血管疾病治疗方面，甚至在感染性疾病、神经系统疾病、结缔组织类疾病等都有一些新的认识，一些新的作用靶标，如3-甲基-3，5二羟基戊酸。GGPP通路， RhoGTP酶尤其值得关注。但目前的许多研究尚缺乏循证医学证据，对此类药物的更深入认识将会为疾病的进一步诊断治疗代来广阔的前景。

参考文献

［1］Lin CL，Cheng H，Tung CW，et al．Simvastatin reverses highglucoseinduced apoptosis of mesangial cells via modulation of Wnt signaling pathway［J］．Am J Nephrol，2008，28(2)：290～297.

［2］Marshall，Sally M．The podocyte：a potential therapeutic tapget in diabetic nephropathy［J］.Current Pharmaceutical Design，2007，13(26)：2713～2720．

［3］高苹，贾汝汉，褚瑰丽，等．氟伐他汀对糖尿病大鼠肾小管间质病变的保护作用及其机制［J］．中华老年医学杂志，2004，23 (11)：800～803．

［4］Sugiyama M，Kodaraa T，Konishi K，et al．Compactin and simvastatin，but not pravastatin，induce bone morphogenetic proteinhuman osteosarcoma cells［J］．BiochemBiophys Res Commun，2000， 271：688～692．

［5］Bai Y，Zhang L，Lv zw，et al．The effect of simvastatin on theosteoblastic difIerentiation of human bone marrowstromal cells［J］．Chin J Osteoporos，2006，13(6)：381～384.

［6］Cipollone F，Fazia M，Lezzi A，et al.suppressionof the functionally coupled cyclooxygenase21prostagland in E synthase as a basis of simvastatindependentplaquestablzating in humans［J］.Circulation，2003.1470～1479.

［7］Carnes CA，Chung MK，Nakayama T，et al．Ascorhate attenuates atrial pacing—induced pemxynitrite formation and electrical remodeling and decreases the incidence of postoperative ateial fibrillation ［J］．CircRes， 2001，89(1)：32～38．

［8］史旭波，胡大一．他汀类药物的多向性效应［J］．中国民康医学杂志．2006，18(8):332～333，343．

［9］付剑亮，孙晓江.脂代谢与痴呆［J］.国外医学老年医学分册.2007，28(5):256～257.

［10］赵水平．他汀调脂外作用及其临床益处［J］.中国处方药，2005．7(40)：36～37．

［11］Kobashigawa JA，Katznelson S，I aks H，et al.Effect of pravastatin on outcomes after cardiac transplantation［J］．N Engl J Med，1995，333：621～627．

［12］GhofraniHA，WiedemannR，RoseF，et al.Combinationtherapywithoralsildenafilandinhulediloprostforseverepulmomarybypeitenson［J］.AnnInternMed，2002，136(7):515～5225.

［13］GhofrniHA，RoseF，SchermulyRT，et al.Oralsildenaficaslongtermadjuncttherapytoinhaleiloprostinseverepulmomapyarterialhypertension［J］.Amcoll Cardiol，2003，42(1):158～164.

［14］RubinLJ，BdeschDB，BrsRJ，et al，Bosentantherapyforpulmomciryarteralhypeitenson［J］.NEnglJMed，2002，346(12):896～903.

［15］程州民，余波.原发性肺动脉高压的药物治疗进展［J］.心血管病学进展，2004，25（2）：153～155.

他汀类药物范文第2篇

【中图分类号】R72 【文献标识码】B 【文章编号】2095-6851（2014）2-0331-01

前言：羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂（即他汀类药物）是目前临床上广泛应用的重要降脂药物。不同种类的他汀类药物其代谢相关药酶可能不同，而药酶的底物或抑制剂可影响他汀类药物的代谢，可能会增加患者不良反应的发生。为进一步规范临床医师关于他汀类药物的处方，现调查我院门急诊医师他汀类药物的相关处方，并统计其合理用药情况。

1 资料与方法

调查我院2013年6月-2013年11月期间所有含他汀类药物的西药处方，记录处方进行统计分析。分别统计辛伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀药物处方中单用以及合用情况，并进一步分析他汀类药物合用处方中含有CYP3A4底物以及抑制剂的比例。CYP3A4的底物或者抑制剂依据既往文献确定。

2 结果

本次统计共收集到含有他汀类药物处方共3896张，其中辛伐他汀处方2762张，阿托伐他汀处方982张，普伐他汀处方152张。所有含他汀类药物的处方中，辛伐他汀单用的占31.32%（865张），与CYP3A4底物合用占46.27%（1287张），与CYP3A4抑制剂合用的占9.08%（251张），与其他类药物合用的占13.00%（359张）；阿托伐他汀单用的占43.48%（427张），与CYP3A4底物合用占29.84%（293张），与CYP3A4抑制剂合用的占5.09%（50张），与其他类药物合用的占21.59%（212张）；普伐他汀单用的占50.00%（76张），与CYP3A4底物合用占32.23%（49张），与CY P3A4抑制剂合用的占3.95%（6张），与其他类药物合用的占13.82%（21张）。

统计中发现处方中CYP3A4底物的药物只要包括尼莫地平片、尼群地平片、硝苯地平片、奥美拉唑胶囊、多潘立酮片、秋水仙碱、格列美脲片等药物，在所有他汀类药物与CYP3A4底物的合用处方中，其中与硝苯地平片合用的最多见，占48.00%（782张）。而CYP3A4抑制剂的药物主要包括泼尼松片、西咪替丁片、克拉霉素片、黄连素片、胺碘酮片等药物，在所有他汀类药物CYP3A4抑制剂的合用处方中，其中泼尼松片合用的最多见，占35.50%（109张）。

3 讨论

他汀类药物一般经肝脏CYP450酶系统代谢。他汀类药物代谢的相关酶类受到抑制或诱导对药物之间的相互作用十分重要，临床上某些药物是CYP3A4酶的抑制剂或底物，这些药物可以产生抑制CYP3A4酶的活性，对他汀类药物的代谢产生影响，也可以升高他汀类药物的血药浓度，使患者出现他汀类药物不良反应的几率增加[1]。他汀类药物的不良反应主要包括横纹肌溶解、肝脏损坏等[2]。

本次的研究发现所有含他汀类药物的处方中，目前有3种他汀类药物广泛应用，其中辛伐他汀用量最多，占70.89%。辛伐他汀合用处方中，与CYP3A4底物合用占46.27%，与CYP3A4抑制剂合用的占9.08%，而阿托伐他汀合用处方中与CYP3A4底物合用占29.84%，与CYP3A4抑制剂合用的占5.09%，普伐他汀合用处方中与CYP3A4底物合用的占32.23%，与CY P3A4抑制剂合用的占3.95%。可见CYP3A4底物或抑制剂的药物与辛伐他汀药物的合用较为常见，阿托伐他汀与CYP3A4底物联用低于普伐他汀，而阿托伐他汀与CYP3A4抑制剂的联用则高于普伐他汀。

调查中的处方药品中，CYP3A4底物中与硝苯地平片合用的最常见，占48.00%。而CYP3A4抑制剂与他汀类药物合用处方中，泼尼松片合用的最多见，占35.50%。奥美拉唑胶囊也是临床较为常用的药物，其作为CYP3A4的底物可抑制他汀类 药物的代谢，所以应该慎重选择奥美拉唑胶囊与辛伐他汀、阿托伐他汀联用。他汀类药物与钙拮抗剂的联用也十分常见，临床上尼群地平、尼莫地平、硝苯地平等钙拮抗剂均由CYP3A4酶代谢，因此作为酶的底物与他汀类药物产生竞争作用，升高他汀类药物的血药浓度，产生不良反应。秋水仙碱与他汀类药物的联用应十分慎重，有研究发现两者联用可发生急性肌病，尤其是与辛伐他汀、阿托伐他汀联用。而且由此而发生急性横纹肌溶解的概率也将增加。

目前发现临床上他汀类药物的使用规范仍需加强。在他汀类药物与其他药物的联用中，应首先想到该药是否经CYP3A4酶代谢，是否可以与辛伐他汀、阿托伐他汀联用，如有不良反应发生的可能性，应尽量改换与他汀类药物代谢无不良反应的药物，或者选择不经过CYP450系统代谢的普伐他汀。所以药师应该他汀类药物的合理应用中发挥自己的作用，改善目前他汀类药物的使用规范。

参考文献

他汀类药物范文第3篇

一、洛伐他汀

该药可分为速释片和缓释片两种剂型。

1.用法：血脂异常患者使用洛伐他汀速释片的起始剂量为每次服20毫克，每日服1次。维持剂量为每日服10～80毫克（最大剂量不可超过80毫克），分1～2次服用。血脂异常患者可在连续服用该药4周后去医院测定血脂，然后根据血脂的变化调整服药剂量。血脂异常患者使用洛伐他汀缓释片的起始剂量为每次服20～60毫克，每日服一次。维持剂量为每日服10～60毫克，可1次服用。血脂异常患者可在连续服用该药4～6周后去医院测定血脂，然后根据血脂的变化调整服药剂量。

2.药效与进食的关系：由于食物可增加洛伐他汀速释片的生物利用度，因此该药应在晚餐时服用。洛伐他汀缓释片的生物利用度虽高于洛伐他汀速释片，但进食可明显降低其生物利用度，故该药应在晚上临睡前（空腹）服用。另外，葡萄汁可加重洛伐他汀的不良反应（如增加肌痛、横纹肌溶解综合征的发病率等）和毒性，故不可将洛伐他汀与葡萄汁同时服用。

3.联合用药：①洛伐他汀不得与红霉素、克拉霉素联用。血脂异常患者如确需使用这两种药物时，应暂停服用洛伐他汀。②血脂异常患者在服用酮康唑、氟康唑、伊曲康唑和伏立康唑这四种抗真菌药物时，应暂停服用洛伐他汀。③地尔硫（艹卓）可使洛伐他汀的血药浓度增高3～4倍，因此血脂异常患者在联合使用洛伐他汀与地尔硫（艹卓）时，应密切监测体征，并及时测定肌酸激酶。必要时可用普伐他汀来代替洛伐他汀。④乙胺碘呋酮、维拉帕米与洛伐他汀合用时，会增高洛伐他汀的血药浓度及不良反应的发生率。因此，当血脂异常患者必须将这两类药物与洛伐他汀合用时，应将洛伐他汀的使用剂量降至40毫克/日以下。另外，这样联合用药的患者还应密切监测体征，并及时测定肌酸激酶，必要时可停用洛伐他汀或改用其他的他汀类药物进行治疗。

二、辛伐他汀

该药是他汀类药物中调脂效果最好的品种之一。

1.用法：血脂异常患者使用辛伐他汀的起始剂量为每次服20～40毫克，每日服1次。维持剂量为每次服5～80毫克，每日服1次，。血脂异常患者可在连续服用该药4周后去医院测定血脂，然后根据血脂的变化调整服药剂量。

2.药效与进食的关系：由于食物对辛伐他汀的生物利用度影响不大，故该药在餐前餐后均可服用。需要注意的是，辛伐他汀也不可与葡萄汁同服。

3.联合用药：①血脂异常患者如需服用克拉霉素和红霉素这两种抗生素时，应停用辛伐他汀。②由于维拉帕米可使辛伐他汀的平均血药浓度增加2.6倍，故将这两种药物合用时，辛伐他汀的使用剂量应低于20毫克/日。③辛伐他汀与达那唑联用时，其使用剂量应低于5毫克/日。④辛伐他汀与地高辛合用在临床上较为多见。但广大医师、药师及患者对这种用法的潜在危害均认识不足。现已得知单次剂量的辛伐他汀就可使地高辛的血药浓度上升0.3纳克/毫升。因此将这两种药物合用容易引起地高辛中毒。若血脂异常患者必须将这两种药物合用时，应密切监测地高辛的血药浓度、及时调整地高辛的剂量，以防止意外的发生。⑤利福平和卡马西平均可降低辛伐他汀的药效。因此将这两种药物与辛伐他汀合用时，应密切监测患者的疗效，必要时可调整辛伐他汀的用量。⑥夫西地酸为抗菌药。该药可增高辛伐他汀引发肌病的几率。因此，血脂异常患者在服用夫西地酸时，应停用辛伐他汀。⑦地尔硫（艹卓）可增加辛伐他汀的药效，故将这两种药物合用时，应减少辛伐他汀的用量。另外，地尔硫（艹卓）还能增高辛伐他汀引起肌病的几率，故将这两种药物合用的患者应密切监测体征，并及时测定肌酸激酶，以免发生意外。

三、阿伐他汀

与其他的他汀类药物相比，阿伐他汀的起效速度较快（可在24~72个小时内起效），降低低密度脂蛋白胆固醇的效果也更好，加之该药还具有降低甘油三酯活性的功效，因而被广泛应用。

1.用法：血脂异常患者使用阿伐他汀的常规剂量为每次服10毫克，每日服1次。血脂异常患者可在服用该药2周后去医院测定血脂，然后根据血脂的变化调整服药的剂量（调整的范围应在每日服10～60毫克之间）。

2.药效与进食的关系：进食虽然会减慢人体对阿伐他汀的吸收，但不会影响该药的调脂作用。因此，该药可在一天中的任何时间服用。同样，阿伐他汀也不可与葡萄汁同服。

3.联合用药：①阿伐他汀与克拉霉素、红霉素等药物合用时的禁忌症与辛伐他汀、洛伐他汀相似。②将大剂量的阿伐他汀与地高辛合用时，可使地高辛的血药浓度增高20%左右。故将这两种药物合用时，应密切监测地高辛的血药浓度，并随时调整地高辛的用量。这一点应予以充分的重视。③左旋奥美拉唑与阿伐他汀合用时，可使阿伐他汀的生物利用度增高，从而易引起肌病和横纹肌溶解综合征等不良反应。因此，血脂异常患者应尽量避免将这两种药物合用，如必须合用应密切监测体征，及时测定体内的肌酸激酶，一旦发现异常，应停止合用。④吡格列酮（列酮类降糖药）常用于治疗2型糖尿病，而2型糖尿病患者常伴有血脂异常。因此在临床上该药与阿伐他汀合用的机会较多。现已得知80毫克的阿伐他汀可使吡格列酮的血药浓度下降31%，从而易引起高血糖。故血脂异常患者在联合应用这两种药物时，应密切监测血糖值。⑤夫西地酸与阿伐他汀可相互抑制对方的代谢，从而可导致二者的血药浓度均增高，因此应避免将这两种药物合用。

四、氟伐他汀

氟伐他汀属于合成制剂（其他的他汀类药物都是从真菌中提取出来的）。该药与其他的他汀类药物相比，具有吸收快、无活性代谢物、不透过血脑屏障和不良反应少等特点。该药也分为速释片和缓释片两种剂型。

1.用法：血脂异常患者使用氟伐他汀速释片的剂量为每次服40毫克，每日服1～2次。使用氟伐他汀缓释片的剂量为每次服80毫克，每日服1次。在服用氟伐他汀3～4周后患者应去医院测定血脂，然后根据血脂的变化调整服药的剂量。

2.药效与进食的关系：进食不会影响人体对氟伐他汀的吸收，但早晨服用该药的疗效仅为晚间用药的50%。因此氟伐他汀可在晚餐时或晚餐前后服用。另外，高脂饮食可使氟伐他汀缓释片的生物利用度增加50%，故氟伐他汀缓释片应在晚餐时服用。

3.性别对药物吸收的影响：由于氟伐他汀的生物利用度可因使用者的性别不同而出现变化（女性略高于男性），因此女性使用氟伐他汀时剂量应比男性略小。

4.联合用药：①氟伐他汀与克拉霉素、红霉素等药物合用时的禁忌症与上述他汀类药物相似。②奥美拉唑可使氟伐他汀的血药浓度增加50%。故将这两种药物合用时应密切观察患者的反应。③利福平可使氟伐他汀的血药浓度下降50%，故将这两种药物合用时应调整氟伐他汀的使用剂量。

五、普伐他汀

1.用法：血脂异常患者使用普伐他汀的起始剂量为每日服一次，每次服40毫克。维持剂量为每次服40～80毫克，每日服1次。在服用该药2周后患者应去医院测定血脂，然后根据血脂的变化调整服药的剂量。

2.药效与进食的关系：进食不会影响普伐他汀的药效，故该药在餐前、餐中、餐后均可服用。

他汀类药物范文第4篇

他汀类药物为3羟基3甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，临床用于降低胆固醇。随着人们对他汀类药物的深入研究，他汀类药物呈现出令人鼓舞的多效性，包括提高一氧化氮生物利用度、修复受损内皮、抗炎、抗氧化、促新生血管生成、稳定动脉粥样硬化（AS）斑块、动员内皮祖细胞、抑制心肌肥厚，抗心律失常〔1〕等。他汀类药物的多效性作用机制可能与其降脂作用互不关联。因为人们观察到，在降脂作用尚未显现时，他汀类的多效性作用已经发生〔2〕。目前他汀类药物的多效性已成为心血管领域争论和探索的热点，引起了临床医师及科研工作者的广泛关注。

1 他汀类药物的抗炎作用

临床研究资料显示他汀类药物能够明显降低患者的多种炎症介质〔3〕，抑制炎症细胞因子、趋化因子和黏附分子的表达，降低C反应蛋白(CRP)的水平。在REVERSAL试验中阿托伐他汀比普伐他汀具有更强的降低CRP的作用〔4〕。新近发表的TARA〔5〕研究表明，阿托伐他汀治疗6个月后病变活跃积分(DAS28)显著改善，CRP及ESR指标亦有显著改善。大量临床研究提示他汀类药物有独特的抗炎作用。其抗炎作用机制包括减弱炎症细胞向斑块内趋化和聚集、抑制巨噬细胞可溶性细胞间黏附分子及金属蛋白酶的表达等，其中减少巨噬细胞和白细胞介素6(IL6)合成是主要机制。他汀类药物的抗炎作用是降低促炎细胞因子的产生，基础研究这方面的证据很多。Bellosta等〔6〕体外细胞培养巨噬细胞发现，氟伐他汀可明显抑制MMP9(明胶酶B)的活性，并呈剂量依赖性，但是这种作用可被加入的MVA逆转，因此认为他汀类药物并未直接阻断巨噬细胞蛋白酶的分泌，而也是通过抑制VMA的合成所介导的。目前不少研究结果提示他汀类药物的抗炎作用与免疫调节密切相关。研究发现洛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀能抑制γ干扰素（IFNγ）导致的许多细胞类型的主要组织相容性复合物Ⅱ(MHCⅡ)分子的表达〔7〕，提示他汀类的免疫调节作用局限于需要IFNγ协同刺激的抗原递呈细胞，而持续表达MHCⅡ的抗原递呈细胞不受影响。另有证据显示，他汀类药物抑制T淋巴细胞的活化、增殖〔8〕。

2 他汀类药物改善内皮细胞的作用

引起AS的各种物质都可以引起内皮细胞的损伤，这些物质包括氧化型的低密度脂蛋白（oxLDL）、超氧化物阴离子（O2）等；同时心脏经历了缺血再灌注（I/R）后，缺血局部舒血管因子如一氧化氮（NO）和前列腺素（PG）减少，缩血管因子如内皮素（ET）及血栓素A2(TXA2)增多，均会导致内皮细胞形态和功能发生异常。他汀类药物可改善血管内皮功能〔9〕。内皮型一氧化氮合酶（eNOS）也参与了保护内皮细胞的正常功能。eNOS可以产生NO，对内皮起保护作用。他汀类药物通过增加eNOS mRNA表达和/或增强eNOS的活性，从而使NO增多〔10〕。MVA使eNOS mRNA表达不稳定，他汀类药物通过抑制脂代谢重要的中间产物甲羟戊酸的形成，可使eNOS mRNA表达增多〔11〕；同时他汀类药物也能通过抑制类异戊二烯如焦磷酸香叶酯（geranylgeranyl pyrophosphate，GGPP）的合成，抑制Rho GTPase的活性，增加eNOS mRNA表达〔12〕。近来研究显示，在内皮细胞膜穴样内陷商表达的caveolin1、细胞内的热休克蛋白（Hsp90）参与他汀类药物影响eNOS的调节机制〔13〕。他汀类药物可以使caveolin1的含量减少，增加Hsp90的水平。Caveolin1和eNOS结合抑制了它的活性，而HSP90是eNOS的分子伴侣，可以延长eNOS的活性。他汀类药物也可以通过提高循环中的内皮祖细胞（EPCs）的水平，加速其向内皮损伤部位的迁移，从而加快了损伤内皮的修复〔14〕。磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）信号通路和RhoA蛋白也涉及到他汀类药物对eNOS的调节中。他汀类药物能在1 h内激活PI3K/Akt信号通路，该通路活化使丝氨酸残基1177磷酸化，从而增加了eNOS的活性，对内皮起保护作用〔15〕。Bell等〔16〕发现，阿托伐他汀能激活I/R大鼠心肌的PI3K/Akt通路，保护I/R心肌，这种保护能被PI3K抑制剂拮抗，在eNOS敲除大鼠中这种保护作用不存在；Western印迹分析也显示阿托伐他汀可以快速激活PI3K/Akt通路，同时Akt和eNOS的磷酸化程度能明显增加。MVA是所有类异戊二烯的前体，对RhoA蛋白的翻译后修饰起关键作用，调节其活性。RhoA蛋白的异戊二烯化使其定位在细胞膜上活化RhoA，有活性的RhoA可以对eNOS活性起消极作用，研究显示，他汀类药物可以抑制RhoA蛋白的异戊二烯化和干扰其迁移到细胞膜上，从而提高eNOS的活性〔15〕。临床研究表明，他汀类药物可显著改善高血压患者动脉内皮功能，与胆固醇（TC）和低密度脂蛋白胆固醇（LDLC）水平的下降无相关性〔17〕。

3 他汀类药物抑制平滑肌细胞增殖的作用

Schneider等〔18〕认为，继发于内皮损伤后的血管平滑肌细胞(VSMC)表型转变在AS发展中起重要作用。此时，VSMC凋亡受到抑制，表现为VSMC增生和移行，加速了AS的进程。VSMC的增生可引起动脉管腔的狭窄，增加粥样硬化斑块的不稳定性，而导致一些急性冠脉事件的发生。实验证明，不同浓度他汀类药物如阿托伐他汀、氟伐他汀加入培养的兔血管平滑肌细胞的培养基中，48 h后细胞增殖明显受到抑制，72 h可出现细胞凋亡。正常饮食兔的颈动脉内膜受损后，可出现平滑肌细胞增殖和细胞凋亡，预先服用阿托伐他汀1～7 d后，凋亡数目明显增加，说明他汀类药物有促进凋亡的作用〔19〕。他汀类的这些作用与其抑制HMGCoA还原酶，影响甲羟戊酸的代谢密切相关。TC是细胞生长代谢所必须的，甲羟戊酸也参与了TC的合成和细胞DNA的合成，所以干扰甲羟戊酸通路的他汀类药物可以抑制细胞的生长。Corsini等〔20〕发现，辛伐他汀和氟伐他汀对培养细胞的迁移和增殖的抑制作用可完全被加入甲羟戊酸及焦磷酸法尼酯(FPP)、GGPP预防，这进一步支持甲羟戊酸通路与细胞生长之间的关系。研究还发现洛伐他汀可以使细胞周期激酶2（CDK2）活性下降，美伐他汀可以上调细胞周期激酶抑制剂P27kipl，使细胞周期停留在G1期，抑制了VSMC的增殖〔21〕。此外，一些激酶如EPK1/2，MAPKs和平滑肌细胞增生也有重要关系。他汀类药物可以抑制EPK1/2的激活、EPK1/2cfos通路的传导和DNA的合成，从而抑制平滑肌细胞的增殖〔22〕。

4 他汀类药物抑制血栓形成的作用

他汀类药物可以从以下3个方面抑制血栓形成；抑制血小板聚集，抑制凝血系统及对纤溶系统的影响。

他汀类药物对血小板的作用主要通过降低体内TC水平，改变血小板膜的TC含量，从而影响膜的流动性。这些均与他汀类药物的降脂作用有关。近年来的研究显示，内皮衍生的NO除了调节血压、增加局部血流外，还能减轻白细胞的激活和抑制血小板聚集〔23〕。而他汀类则间接通过增加内皮NO的产生和生物利用度来抑制血小板的聚集，不依赖于血浆TC水平。范伯丽等〔24〕发现，阿托伐他汀能有效抑制胶原诱导的高脂血症患者的血小板聚集反应。他汀类除了抗血小板的作用以外，还通过影响凝血系统发挥抗血栓形成的功能。组织因子(TF)是表面结合蛋白，存在于巨噬细胞、内皮细胞和人AS斑块的平滑肌细胞，是外源性凝血系统的启动因子。TF介导的凝血过程受组织因子途径抑制物(TFPl)的抗衡。研究显示，他汀类药物可减少人类培养单核巨噬细胞(氟伐他汀和辛伐他汀)和内皮细胞(辛伐他汀)的TF表达，且表现为剂量相关性〔25〕。而对血小板计数、体积无影响。他汀类药物能增加内皮细胞组织纤溶酶原激活物的表达，减少人内皮细胞组织因子的表达，使凝血途径阻断，也可以直接作用于凝血途径，使纤维蛋白原、凝血因子活性降低。同时他汀类药物可以影响单核细胞，使纤溶酶原激活物抑制剂（PAI1）合成减少，从而使纤维蛋白溶解和血栓分解〔26〕。

5 他汀类药物稳定AS斑块的作用

绝大多数急性临床冠脉事件的发生都是由于AS斑块突然发生破裂，血栓形成造成的。他汀类药物可以从多方面发挥稳定斑块的作用，在参稳定斑块的代谢过程中占有重要的地位〔27〕，他汀类药物可以使斑块的脂质核心面积缩小〔28〕，抑制oxLDL的摄取〔29〕，加固斑块纤维帽，改善内皮细胞功能，减弱单核细胞的趋化作用，减少斑块内巨噬细胞的数目，抑制其分泌能力，使斑块趋于稳定，减少冠脉事件的发生。一些不稳定的斑块，巨噬细胞产生的基质金属蛋白酶（MMPs）可以削弱纤维帽，从而导致斑块的破裂。在培养的巨噬细胞，氟伐他汀可以降低MMPs 60％的活性〔30〕。

6 他汀类药物对肿瘤疾病的作用

近来研究发现，他汀类药物对多种肿瘤细胞有抑制增殖、诱导分化或凋亡、抑制血管增生、降低侵袭转移能力等作用。研究表明，间隙连接细胞通讯（gap junctional intercellular communication，GJIC）在肿瘤的发生发展中有重要作用。GJIC的功能丧失或降低，使正常细胞的生长调控信号不能到达突变细胞，从而导致肿瘤的发生，而位于质膜上的连接子是GJIC的结构基本单位。研究发现，他汀类药物通过抑制细胞内Cho的合成，使质膜的构成比例发生变化，导致GJIC的连接子构象或功能发生变化，从而抑制了人乳腺癌细胞株MCF7细胞增殖〔31〕。Florio等〔32〕研究发现，他汀类药物在抑制细胞增殖的同时，可能通过改变质膜脂质结构而影响质膜钙泵（PCMA）的功能，导致细胞内Ca2+浓度持续升高；提示Ca2+浓度升高及相关信号通路的变化可能参与他汀类药物对细胞增殖抑制的调控。MAPK激酶途径是与细胞增殖、分化密切相关的重要信号途径，其活性异常与肿瘤的发生密切相关。有研究表明，他汀类药物可以通过下调细胞外信号调节激酶EPK1/2、P38MAPK活性；并通过MAPK通路将信号导入细胞核内，诱导相关转录因子如T细胞因子（TCF）、转录激活因子2（ATF2）、鸟髓细胞瘤病毒癌基因（cMyc）、鸟肉瘤病毒癌基因（cJun）等磷酸化，调节与细胞生长分化有关基因的表达，从而抑制细胞增殖、诱导分化〔33〕。研究发现，他汀类药物干预肿瘤细胞中，发挥凋亡作用的cyclin E，CDK2及cyclin D1的活性被抑制；而一些促进凋亡作用的分子如：bad，bax，Bak，甘露糖6磷酸（M6P）/胰岛素样生长因子Ⅱ（IGFⅡ）受体等的活性增强〔34〕，从而诱导细胞发生凋亡。肿瘤的侵袭转移能力是恶性肿瘤的基本特征之一，临床上许多恶性肿瘤患者的死亡是由于肿瘤的转移引起的。Rho GTPases是Ras超家族小分子量G蛋白成员，已证实在肿瘤侵袭转移中扮演重要角色，参与细胞骨架重组、细胞周期进展、细胞间黏附、整联蛋白功能及基因的表达等。Rho GTPases被公认是他汀类药物的作用靶点〔35〕。此外，Weis等〔36〕证实他汀类药物能抑制VEGF的表达和血管的形成，降低肿瘤细胞的侵袭转移能力。Poynter等〔37〕对1 953例临床确诊的结肠直肠癌患者及2 015例对照者进行他汀类药物干预并随访5年，结果发现，服用他汀类药物组可明显降低直肠癌发生的相对危险性，并在一定程度上抑制了肿瘤的发展。

7 他汀类药物预防痴呆的作用

广泛应用于预防心脏病及脑卒中的他汀类药物，同时具有降低阿尔茨海默病(AD)及其他痴呆症风险系数的功效。服用他汀类药物的患者患痴呆症的可能性比非高脂水平患者及服用其他降脂药的患者少70％。流行病学调研结果也肯定了他汀类药物在降低AD及痴呆危险性方面的重要作用。最近的研究也表明，他汀类可能治疗和预防老年痴呆症〔38〕。脑内胆固醇过高可沉积于海马内，促使淀粉样前体蛋白（APP）降解为β淀粉样蛋白（Aβ），造成神经元变性，从而导致AD〔33〕。有报道显示，AD和血管性痴呆（VD）患者血中24s羟基胆固醇含量增加，反映了脑内TC的内稳态受损。24s羟基胆固醇增加可作为发病和进展的指标，并可能是AD的危险因素〔39〕。一项研究中，用辛伐他汀、洛伐他汀或普伐他汀（均40 mg/d）治疗6 w后，血浆24s羟基胆固醇降低21.4％，24s羟基胆固醇/LDLC比率也显著下降〔40〕。以上治疗提示他汀类药物能减少脑内TC的转化，对神经系统TC的内稳态起着稳定作用〔41〕，能抑制TC的合成，降低TC含量，从而抑制APP的β代谢。有报道阿托伐他汀显著降低APP转基因鼠的Aβ沉积。Frears等的研究表明，洛伐他汀能降低培养神经元内TC，使β和γ分泌酶活性降低，从而使Aβ形成减少，这可能是他汀类药物治疗AD的机制之一。载脂蛋白E(apoE)是胆固醇重要的运载体，是散发性和晚发家族性AD重要的危险因素和遗传标志之一。研究表明细胞内脂质的内稳态在很大程度上受细胞外间隙的apoE脂蛋白转运系统的控制，而细胞内脂质内稳态的变化又明显影响APP和Aβ的产生，与斑块的形成密切相关。作为AD两个最重要的神经病变标志，胆碱能功能异常及Aβ斑块均与脂质内稳态有关，而后者取决于apoE转运系统对脂质的释放〔42〕。星型细胞和小胶质细胞是脑内神经细胞外apoE的主要来源。这些细胞分泌apoE均需要关键性蛋白的异戊二烯化，而MVA是异戊二烯基的前体。他汀类药物能抑制MVA的合成，从而抑制apoE分泌，降低脑内细胞外的apoE水平，从而阻止老年斑块的形成，改善认知功能〔43〕。

8 他汀类药物促进骨生成的作用

最近在体外和体内的研究报道显示，他汀类药物影响骨矿物质代谢〔44〕，在不同给药途径的体内实验中他汀类药物促进骨生成作用显效。他们认为他汀类药物促进骨组织合成代谢的同时还抑制骨吸收，调节骨代谢的确切途径尚待研究。他汀类增加表达骨形态发生蛋白2 ，有力刺激成骨细胞分化和其活性，促进成骨细胞矿化，表明他汀类有促进骨合成代谢的作用〔45〕。Oxlund等〔46〕观察了辛伐他汀对骨组织在生物力学强度上的影响，对雌性成年大鼠辛伐他汀灌胃3个月后，用纤维CT扫描观察及材料测试仪测试腰椎横断面，提示辛伐他汀组松质骨量及抗压强度较对照组明显增加，对皮质骨则影响甚微。众多研究还表明，他汀类药物能够通过增强成骨细胞BMP2基因表达增加骨生成的效果。杜建层等〔47〕研究指出，他汀类药物提高成骨细胞BMP2表达和下调IL6水平，表明对骨代谢有着促进生成和抑制吸收的双重作用。目前许多实验证明辛伐他汀等能在mRNA水平和蛋白水平促进人骨细胞（MG63）及人骨肉瘤细胞内BMP2的表达，从而刺激骨形成〔48〕。Ohnaka等〔49〕研究发现匹伐他汀可以使人类成骨细胞BMP2mRNA水平增加2.5倍，骨钙素mRNA（OC mRNA）水平增加近10倍，胞内RhoA浓度大大降低。

总之，随着研究的进一步深入，他汀类药物发生作用的机制将进一步明确，在疾病方面的应用可能会进一步得到拓展，他汀类药物前景无限。

参考文献

1 Ariyarajah V.Dawe DE.Khadem A. Is there a role for statins in atrial fibrillation〔J〕?Pacing Clin Electrophysiol，2009；32（8）：106372.

2 Forrester JS.Libby P.The inflammation hypothesis and its potential relevance to statin therapy〔J〕.Am J Cardiol，2007；99（5）：7328.

3 Chiu JH，Abdelhadi RH，Chung MK，et al.Effect of statin therapy on risk of ventricular arrhythmia among patients with coronary artery disease and an implantable cardioverterdefibrillator〔J〕.Am J Cardiol，2005；95:4901.

4 Nissen SE，Tuzcu EM，Schoenhagen P，et al.For the REVERSAL lnvestigators effect of intensive compared with moderate lipidlowering therapy on progression ot coronary atherosclerosis a randomized controlled trial〔J〕.JAMA，2004；291：107180.

5 McCarey DW，Melunes IB，Madhok R，et al.Trial of Atorvastatin in Rheumatoid Arthritis(TARA):doubleblind，randomized placebocontrolled trial〔J〕.Lancet，2004;363(9426):201521.

6 Bellosta S，Via D，Canavesi P，et al.HMGCoA reductase inhibitors reduce MMP9 secretion by marcophages〔J〕.Arterioscler Thromb Vas Biol，1998；18:16718.

7 Kwak B，Muhauot F，Myit S，et al.Statins as newly recognized type of immunomodulator〔J〕.Nat Med，2000；6:1399402.

8 Baldari CT，Ghittoni R，Lazzerini PE，et al.T lymphocytes as targets of statins：molecular mechanisms and therapeutic perspectives〔J〕.Inflamm Aller Drug Targets，2007；6（1）：316.

9 Cimino M，Gelosa P，Guerrini U.The role of HMGCoA reductase inhibition in endothelial dysfunction and inflammation〔J〕.Vasc Health Risk Management，2007；3（5）：56777.

10 Wolfrum S，Dendorfer A，Schutt M，et al.Simvastatin acutely reduces myocardial reperfusion injury in vivo by activating the phosphatidy linositide 3kinase/Akt pathway〔J〕.J Cardiovasc Pharmacol 2004；44(3)：34855.

11 Takemoto M，Sun J Hiroki J，et al.Rhokinase mediates hypoxiainduced down regulation of endothelial nitric oxide synthase〔J〕.Circulation，2002；106(1):5762.

12 Scalia R.Statins and the response to myocardial injury〔J〕.Am J Cardiovasc Drugs，2005；5(3):16370.

13 Feron O，Dessy C，Desager JP.Hydroxymethylglutarylcoenzyme A reductase inhibition promotes endothelial nitric oxide synthase activation through a decrease incaveolin abundance〔J〕.Circulation，2001；103:1138.

14 Davignon J.Beneficial cardiovascular pleiotropic effects of statins〔J〕. Circulation，2004；109（suppl Ⅲ）:Ⅲ39Ⅲ43.

15 Urbich C，Dernbach E，Zeiher AM.Doubleedged role of statins in angiogenesis signaling〔J〕.Circ Res，2002；90:73744.

16 Bell RM，Yellon DM.Atorvastatin administered at the onset of reperfusion and independent of lipid lowering protects the myocardium by upregulating a prosurvival pathway〔J〕.J Am Coll Cardiol，2003；41(3):50815.

17 Feldstein CA.Statins as antihypertensives recent patents on cardiovascular drug discovery，2008，3（2）：927.

18 Schneider DB，Vassolli G.Expression of Fas Ligand in arteries of hypercholesterolemic rabbits accelerates atherosclerotic lension formation〔J〕. Arterioscler Thromb Vasc Biol，2000；20(2):298308.

19 Corsini A，Bernini F，Quarato P，et al.Nonlipidrelated effects of 3hydroxy3methylglutaryl coenzyme a reductase inhibitors〔J〕.Cardiology，1996；87:45868.

20 Katoh M，Kurosama M，Tanaka K.Fluvastatin inhibits O2 and ICAM1 levels in a rat model with aortic remodeling induced by pressure overload〔J〕.Am J Physiol Heart Circ Physiol，2001;281:65560.

21 Yamakawa T，Tanaka S，Kamei J.Pitavsatatin inhibits vascular Smooth muscle cell proliferation by inactivating extracellular signalregulated kinase 1/2〔J〕.J Atheroscler Thromb，2003;10:3742.

22 黄泉跃，赵水平.他汀类药物的抗血栓作用〔J〕.医学临床研究，2004;21(1)：124.

24 范伯丽，程 颖，房家智，等.阿托伐他汀对高脂血症患者血小板聚集反应的影响〔J〕.中国动脉硬化杂志，2003；11(5)：4558.

25 Eto M，Kozai T，Cosentino F，et al.Statin prevets tissue factor expression in human endothelial cells role of Rho/Rho2 kinase and Akt pathways〔J〕.Circulation，2002;105(15)：175659.

26 Tavackoli S，Ashitkov T，Hu ZY，et al.Simvastatininduced myocardial protection against ischemiareperfusion injury is mediated by activation of ATPsensitive K+ channels〔J〕.Coron Artery Dis，2004；15(1):538.

27 Akdim F，Kastelein JJ，Stroes ES.Pleiotropic effects of statins：stabilization of the vulnerable atherosclerotic plaque〔J〕? Curr Pharmaceutical Design，2007；13（10）：100312.

28 LlorenteCorte′s V，Mart′y′nezGonza′lez J，Badimon L.Esterified cholesterolaccumulation induced by aggregated LDL uptake in human vascularsmooth muscle cells is reduced by HMGCoA reductase inhibitors〔J〕. Arterioscler Thromb Vasc Biol，1998；18:73846.

29 Pietsch A，Erl W，Lorenz RL.Lovastatin reduces expression of the combined adhesion and scavenger receptor CD36 in human monocytic cells〔J〕.Biochem Pharmacol，1996；52:4339.

30 Bellosta S，Via D，Canavesi M.HMGCoA reductase inhibitors reduce MMP9 secretion by macrophages〔J〕.Arterioscler Thromb Vasc Biol，1998；18:16718.

31 周 永，糜漫天，朱俊东，等.洛伐他汀对MCF7细胞增殖分化功能及细胞间隙连接细胞通讯的影响〔J〕.癌症，2003;22(3）:25761.

32 Florio T，Thellung S，Arena S，et al.Somatostatin and its analog lanreoticde inhibit the proliferation of dispersed human nonfunctioning pituitary adenoma cells in vitro〔J〕.Eur J Endocrinol，1999；141(4)：396408.

33 Holstein SA，Hohl RJ.Interaction of cytosine arabinoside and lovastatin in human leukemia cells〔J〕.Leukemia Res，2001；25(8)：65160.

34 Mo H，Elson CE.Studies of the isoprenoidmediated inhibition of mevalonate synthesis applied to cancer chemotherapy and chemoprevention〔J〕.Exp Biol Med，2004；229(6):56785.

35 Gnad R，Aktories K，Kaina B，et al.Inhibition of protein isoprenylation impairs Rhoregulated early cellular response to genotoxic stress〔J〕. Mol Pharmacol，2000；58(6):138997.

36 Weis M，Heeschen C，Glassford AJ，et al.Statins have biphasic effects on angiogenesis〔J〕.Circulation，2002；105(6):73945.

37 Poynter JN，Gruber SB，Higgins PD，et al.Statins and the risk of colorectal cancer〔J〕.N Engl J Med，2005；352(21)：218492.

38 Galus R，Jozwiak J，Wlodarski K，et al.Polski merkuriusz lekarski:organ polskiego towarzystwa lekarskiego〔J〕. Inter Sci J，2008；24（144）：5458.

39 Papassotiropoulos A，Lutjohann D，Bagli M，et al.24Shydroxycholesterol in cerebrospinal fluid is elevated in early stages of dementia〔J〕.J Psychiatr Res，2002；36(1):2732.

40 Michikawa M.Cholesterol paradox:is high total or low HDL cholesterol level a risk for Alzheimer’s disease〔J〕.J Neurosci Res，2003；72(2):1416.

41 Vega GL，Weiner MF，Lipton AM，et al.Reduction in levels of 24Shydroxycholesterol by statin treatment in patients with Alzheimer disease〔J〕.Arch Neurol，2003；60(4):5105.

42 Kirsch C，Eckert GP，Mueller WE.Statin effects on cholesterol microdomains in brain plasma membranes〔J〕.Biochem Pharmacol，2003；65(5):156843.

43 Sun YX，Crisby M，Lindgren S.Pravastatin inhibits proinflammatory effects of ADA Abeta(142)in glioma cell culture in vitro〔J〕. Pharmacol Res，2003；47(2)：11926.

44 Mudny G，Garrett R，Harris S，et al.Stimulation of bone formation in vitro and in rodents by statins〔J〕.Science，1999；286：19469.

45 Fukagawa M，Hamada Y.Relationship between lipid and glucose metabolism and bone mineral metabolism〔J〕.Clin Calcium，2008，18（5）：6716.

46 Oxlund H，Dalstra M，Andreassen TT.Statin given perorally to adult rats increases cancellous bone mass and compressive strength〔J〕.Calcif Tissue Int，2001；69:299304.

47 杜建层，周秀芹，庞义存，等.辛伐他汀对去卵巢大鼠血清IL6、IGFI成骨细胞BMP2表达的影响〔J〕.中国老年学杂志，2005；25（4）:4424.

他汀类药物范文第5篇

[关键词]血脂；他汀类；降脂药；老年人

随着年龄增长，老年人常伴有多代谢异常，发生心血管病的危险更大，调脂治疗带来更大的获益。他汀类药物一级、二级预防的临床证据也表明干预老年人血脂异常对心脑血管病的防治有重要意义，且仅此类药物有临床证据证实能降低高血压患者心血管事件发生危险。但鉴于高龄老年群体的特殊性，在尚无充分临床证据支持的前提下，应根据患者的个体状况和合并用药情况，充分评估降脂治疗的利弊，积极、稳妥地选择合理的调脂药物，以达到改善生活质量、降低死亡率和减少心血管事件的目的。

1.首先应评估老年患者服用他汀的获益与风险，确定启动他汀治疗的必要性，并根据患者个体情况（血脂水平、用药情况、危险分层等）来选择合理的药物及合适的剂量。

2.合理的饮食结构、健康的生活方式和使用调脂药物是治疗老年人血脂异常的有效措施。对所有血脂异常的老年患者均应鼓励调整饮食结构，改变生活方式。一般不提倡老年人过分严格地控制饮食和过快减轻体重，以避免机体抵抗力降低、乏力引起跌倒等导致生活质量降低甚至死亡率增加。

3.已有临床证据表明他汀类药物治疗可显著降低老年人心血管疾病所致的死亡和心脑血管事件。因此，老年人群同样应该遵循2007年“中国成人血脂异常防治指南”，根据患者心脑血管疾病的危险分层及个体特点选择调脂药物，如无特殊原因或禁忌证，应鼓励具有多种心脑血管疾病危险因素的老年人使用他汀类药物。

4.使用他汀的常规起始剂量即可，一般需使LDL-C降低30%左右为宜。与小于65岁的患者相比，相同剂量的他汀可是老年患者的LDL-C多降低3%～4%，多数老年患者使用中、小剂量的他汀类药物即可使血脂达标。在确定使用他汀剂量时，应考虑老年人使用相同剂量的他汀降低TC和LDL-C的作用比年轻人增强的特点，同时参考患者LDL-C基线水平选择初始治疗剂量，避免盲目使用大剂量他汀带来的不良作用。对急性冠脉他汀类药物应从小剂量或中等剂量开始，以后根据患者对药物的反应逐步调整剂量。对具有心血管疾病危险因素的老年人，可考虑使用小剂量他汀类药物进行一级预防。

5.使用他汀类药物前应充分评估老年人调脂治疗的风险与获益比，已得到最大获益。随之年龄的增长，老年人生理性改变导致肌肉萎缩、肌力减弱和功能减退，此时他汀类药物引起的肌肉不良反应，可能影响身体的功能状态和生活质量。部分患者在尚无肌酶升高或肌病发生时即可出现不利影响，如肌肉无力降低了患者的生活质量并可能增加跌倒所致创伤的可能。体形瘦小、合并慢性肾功能不全尤其是糖尿病引起的肾功能不全，围手术期老年患者发生肌病的危险增加，应严格掌握适应证，使用时应严密监测不良反应。他汀类药物用于缺血性脑血管病二级预防时，血压控制不佳、有脑出血病史或脑出血风险高的老年人需权衡风险和获益后决定是否使用。

6.多数研究证实他汀类药物不增加癌症的发生率，但是现有的临床试验证据尚不能满意回答他汀类药物对老年人癌症及所致死亡的关系。由于肿瘤是老年人群的常见病，部分患者在使用他汀前可能已患肿瘤，用药后胆固醇水平急剧下降的老年人，应注意排除是否肿瘤与心血管疾病并存。

7.老年人的生理变化，尤其是肝肾功能不同程度的减退，可影响调脂药物和其他药物的代谢，使药物的不良反映增加。老年患者常由于多种疾病并存而合并使用多种药物，应重视药物间的相互作用。某些药物间的相互作用与细胞色素p450酶代谢系统，尤其与3A4同工酶有关，应尽量选择作用于肝内或体内不同代谢途径的他汀类药物。合并用药选择不当，除了增加他汀类药物副作用，也增加了其他药物的副作用或降低了应有的疗效。如能合理选择合用药物，发生肝功能异常、严重肌病和其他副作用的几率将大大减少。与他汀类药物同时服用导致不良反应增加的药物有：红霉素类、克拉酶类、环孢素、奈法唑酮、伊曲康唑、吉非贝齐、胺碘酮、华法林、硝苯地平、维拉帕米、硫氮卓酮、西咪替丁、质子泵抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂等。此外，大量饮用西柚汁、酗酒等也增加发生肌病的危险。

8.年龄不应成为老年人（>80岁）使用他汀类药物的障碍，应根据高龄老年人的心血管病的危险分层，结合生理年龄、肝肾功能、伴随疾病、合并使用药物及身体整体情况等，充分考虑降脂治疗的利弊，积极、稳妥地选择合理的降脂药物，以达到改善生活质量、降低死亡率和减少心脑血管事件的目的。

9.他汀类药物使血脂达标后，还应坚持长期用药，可根据血脂水平调整到维持剂量，如无特殊原因不应突然停药。停药后短期内的血脂升高，可使心血管事件明显增加。

10.注意监测他汀治疗过程中的不良反应，包括肝功能和肌酶变化，以及患者体力情况和肌肉情况，并定期监测肝肾功能。

参考文献：

[1]赵忠新.中国医学论坛报.循环C18老年人调脂治疗预防卒中的思考，2009，5，14.