本文作者：王明鹤作者单位：郑州市卫生学校解剖学教研室

米诺环素(Minocycline，MC)是已知的第二代四环素衍生物，具有抗炎效应而不依赖其抗菌作用。最近研究表明，米诺环素可防止小胶质细胞活化，也对全脑和短暂局灶性脑缺血及其他脑损伤动物模型有显著疗效［1］。虽然抑制细胞靶目标［2］包括caspase－1、caspase－3、环氧化酶－2、诱导型一氧化氮合酶、p38丝裂原活化蛋白激酶、基质金属蛋白酶(MMP)－9与米诺环素的神经保护作用有关，但米诺环素确切的分子靶点尚不十分清楚。脑缺血触发细胞外和细胞内蛋白水解级联反应导致血脑屏障(BBB)受损和微血管完整性丢失［3］。血管损伤引起脑水肿，活化小胶质细胞，循环中炎症细胞浸润进入大脑，最终导致神经细胞死亡［2］。米诺环素的作用可能机制包括抗炎作用，减少小胶质细胞活化，降低基质金属蛋白酶活性［2］，生成一氧化氮和抑制细胞凋亡。有研究表明［4］在脊髓培养中，米诺环素对N－甲基－D－天冬氨酸的兴奋性毒性起着神经保护作用，可抑制细胞凋亡和防止caspase－3的活化。

世界卫生组织调查发现我国脑卒中发生率居世界第一位，并以8．7%的速率逐年上升，发病者中仅有1%的患者在重组组织纤溶酶原激活剂(rtPA)的4．5h治疗时间窗内及时治疗，因此，寻找一种经济实用的药物治疗缺血性脑卒中对于大多数患者来说是至关重要的。本研究利用口服米诺环素，观察并评估其在急性缺血性脑卒中治疗过程中的作用。

1材料与方法

1．1研究对象

本研究所选研究对象均来自郑州市中心医院，经影像学检查和临床表现确诊的急性缺血性脑卒中患者150例。筛选标准:首次缺血性脑卒中患者6－24h出现症状，年龄＞18岁，美国国立卫生研究院脑卒中量表(NIHSS)评分＞4［5］。排除标准:出血性脑卒中，其他中枢神经系统(CNS)疾病包括脑肿瘤、脱髓鞘疾病、炎症性疾病、开颅手术、严重脑损伤、原发性颅内压增高，药物过敏者，急性或慢性肾功能衰竭和需要其他抗生素治疗的传染病患者。告知患者及陪护人员书面知情同意书。

1．2方法

将筛选患者随机分成两组，实验组给予米诺环素胶囊，剂量为200mg/d，口服5d;对照组给予推荐摄入量的维生素B胶囊;吞咽困难者采用胃管导入。所有患者均进行溶栓治疗及对症处理。评估指标包括:①NIHSS评分［5］:分数越高说明神经受损或病情越严重;②改良Barthel指数(日常生活活动量表(ADL)):评分越低表明ADL能力越低［6］;③改良Rankin量表(mRS):用来衡量患者脑卒中后的功能恢复的结果［7］;④1．5T脑磁共振成像(MRI)扩散加权成像(DWI);⑤胸部X射线和常规实验室检查(血常规、血沉、血糖、血脂、血清同型半胱氨酸和尿常规)。入院第1、7、30天时评估NIHSS、mRS及mBI入院时及三个月后进行MRI检查。

1．3统计学分析

所有数据均采用SPSS17．0统计学软件处理，NIHSS及BI结果采用配对t检验、两样本t检验、方差分析(ANOVA)/多重比较检验，mRS评分采用Wilcoxon秩和检验，P＜0．05为差异有显著性，有统计学意义。

2结果

实验组包括78例急性缺血性脑卒中患者，平均年龄为52．7±15．3岁，男女比例为41:37。对照组包括72例急性缺血性脑卒中患者，平均年龄57±14．2岁，男女比例为40:32。入院治疗初期(1d－7d)，两组间NIHSS评分无明显差异(P＞0．05)，随着治疗时间的推移，两组NIHSS评分均逐渐降低;30d和90d时，实验组NIHSS评分明显低于对照组(P＜0．05)，见图1，这提示应用米诺环素后，缺血性脑卒中患者的神经受损或病情有所改善。两组改良Barthel指数评分随治疗时间的延长而逐渐升高，入院初期两组间无明显差异，3个月后，实验组改良Barthel指数明显高于对照组(P＜0．05)，见图2，提示应用米诺环素后，患者的ADL能力增加。治疗后90天，患者的mRS评分级别降低，尤其在实验组，其轻度残障患者的比例明显多于对照组(P＜0．05)，见图3，提示应用米诺环素后，患者的功能恢复效果较好。MRI(T2和DWI图像分析)结果显示治疗后30天，两组脑梗死面积无明显差异。

3讨论

研究表明，在活体内，局部缺血20分钟后细胞开始凋亡，24－48小时后达到高峰并持续4周，细胞凋亡的数量与缺血时间有直接的关系［8］。有研究发现在脑卒中发病6－24h的治疗窗时间内，给予患者200mg米诺环素口服5天，7天和30天时，患者的NIHSS评分和mRS明显降低，mBI评分明显升高［9］。我们的实验中也发现了类似的结果:30天和90天时，实验组NIH-SS评分和mRS明显降低，mBI评分明显升高，这提示米诺环素有抗细胞凋亡的作用。在两组的随访期间，我们没有观察到患者出现死亡、心肌梗死、复发性和出血性脑卒中，从而表明该药物的规定剂量的耐受性较好。

一些临床试验发现，米诺环素可减少帕金森病、肌萎缩性侧索硬化症和多发性硬化症的临床基础药物的使用量［10］。在动物模型中给予米诺环素，有助于改善动物脑卒中的症状。在全脑缺血动物模型中给予米诺环素，可使存活的锥体神经元的数量从12．7%增加到78．2%，这可能是由于米诺环素可通过NADPH心肌酶反应细胞预防缺血诱导的小胶质细胞的活化，抑制聚(ADP－核糖)聚合酶(PARP)－1的活性，并保护神经元抑制PARP－1介导的毒性［11］。米诺环素的其他作用包括抑制线粒体外周苯二氮卓类受体(最近更名为18kDa的转运蛋白)，增加谷氨酸受体1抗体的磷酸化及膜性插入，抑制丝裂原活化蛋白激酶［11］。局灶性栓塞脑缺血模型和大脑中动脉闭塞再灌注脑损伤后给予米诺环素48h可明显减少脑梗死的面积［1］。米诺环素治疗可结合其他药物，能加强药物的疗效并不增加药物不良反应的风险。

总之，米诺环素可改善缺血性脑卒中患者的病情，增强患者的ADL能力，在脑损伤过程中起着重要的神经保护作用。但该研究存在一定的局限性:样本小，非盲性质的研究，治疗时间窗6－24h，没有脑卒中亚型的分类，米诺环素剂量，口服给药而不是静脉给予。此外，我们并没有把镁的水平作为常规实验室检查，它可能干扰米诺环素的药理作用而影响疗效。因此，米诺环素在缺血性脑卒中的治疗作用及缺血性脑卒中的其他有效的治疗方法仍需进一步的临床研究。