本文作者：沈燕黎红华作者单位：广州军区武汉总医院神经内科

最近研究显示，某些糖基化终末产物的载脂蛋白A5变异发挥了重要作用，因为在其启动子区域一个胰岛素抵抗元素被确认［4］。T－1131C型是血清载脂蛋白A5的一个变种，可增加动脉粥样硬化。胰岛素抵抗在代谢综合征的发展中扮演着核心角色。有文献指出，在肝胰岛素受体基因敲除小鼠原本富含胆固醇的粒子中，减少高密度脂蛋白，增加极低密度脂蛋白，减少了载脂蛋白B的脂蛋白间隙，加上甘油三脂的分泌减少，增加了Ppargc－1b（PGC－1beta）的表达，可以促进极低密度脂蛋白的分泌［5］；但同时使Srebp－1c（Srebf1）及Srebp－2（Srebf2）的表达降低，使得低密度脂蛋白受体及脂肪酶表达下降。说明胰岛素抵抗水平增加可使脂质代谢异常，增加动脉粥样硬化的风险。胰岛素通过苏氨酸磷酸换来抑制FOXA2从而调控脂蛋白M，调节血浆高密度脂蛋白水平［6］。胰岛素可能会导致高胰岛素血症，增加葡萄糖从肝脏输出，脂肪组织的分解，导致游离脂肪酸的增加。胰岛素抵抗通常伴有高密度脂蛋白水平降低及甘油三脂增高。此外胰岛素抵抗增加肝脏极低密度脂蛋白的分泌，降低高密度脂蛋白分泌。游离脂肪酸与胰岛素抵抗存在密切的相关性。游离脂肪酸是由于胰岛素刺激葡萄糖的运输和（或）磷酸化的信号通路缺陷引起的。胰岛素抵抗在内皮细胞通过抑制胰岛素诱发一氧化氮含量增加，提高游离脂肪酸的水平可以增加胰岛素抵抗，降低游离脂肪酸的水平可以减少胰岛素抵抗。游离脂肪酸可以激活θ糖激化终末产物，妨碍胰岛素信号转导，导致胰岛素抵抗，同时可以促进内皮细胞障碍，导致血管平滑肌细胞成长、迁移及凋亡，诱导细胞粘附分子及氧化型低密度脂蛋白进入巨噬细胞。这些都是通过IKK及JNK激酶［7］。胰岛素信号转导受损导致抑制脂蛋白水平下降，增加肝脏游离脂肪酸，提高载脂蛋白B、极低密度脂蛋白微粒的分泌，高密度脂蛋白合成受损。载脂蛋白E在摄取油脂加工成各种组织和调节血脂水平中扮演了重要角色。在MKR小鼠中敲除载脂蛋白E基因，高脂肪、高胆固醇饮食16周，测定胰岛素抵抗情况、血脂及动脉粥样硬化情况。结果显示，实验鼠出现胰岛素抵抗，脂代谢出现紊乱，动脉粥样硬化明显［8］。给予过氧化物酶增殖体激活受体（PPAR）激动剂治疗后，小鼠的血脂得到改善，考虑其可以抑制胰岛素抵抗，促进脂质代谢。最近证实GW1516可用于提高高密度脂蛋白或载脂蛋白E，抑制炎症，降低动脉粥样硬化的发生［9］。

炎症在胰岛素抵抗、动脉粥样硬化、胰岛素敏感性及心血管疾病中有重要的作用。肿瘤坏死因子、白介素－6等炎性因子，可影响胰岛素信号转导通路，改变胰岛素敏感性。肿瘤坏死因子影响胰岛素信号转导的机制有：通过增加胰岛素受体的丝氨酸或苏氨酸来减少酪氨酸的磷酸化；增加神经酰胺等组织，改变葡萄糖转运蛋白（GLUT）－4等来影响胰岛素信号转导；增加游离脂肪酸的释放［10］。有报道指出，添加高胆固醇膳食喂养的LDLR－／－小鼠胰岛素抵抗明显，炎症表达增加，血清淀粉样蛋白表达高，主动脉中巨噬细胞及淀粉样蛋白的表达均高于未添加的小鼠［11］。高胆固醇膳食可促使内毒素从肠道移位到循环系统，从而引起炎症，增加巨噬细胞在脂肪组织的积累，影响胰岛素抵抗及炎症，导致动脉粥样硬化。脂肪细胞可以分泌肿瘤坏死因子、白介素－1、白介素－6、单核细胞趋化因子－1、胞浆素活化剂抑制剂1等［12］。这些主要通过NF－κB、JNK导致胰岛素抵抗。胰岛素抵抗又可促进上述炎症因子刺激相关的IKK激酶，促进NF－κB核易位，并导致单核细胞、血管粘附分子、趋化因子等增多，诱导巨噬细胞，刺激平滑肌细胞、血管生成因子增殖，促使斑块形成。JNK可促进炎性分子如肿瘤坏死因子、白介素－2、基质金属、粘附分子等分泌。目前碱性脂蛋白相关A2（Lp－PLA2）作为新的炎症指标备受重视，因为其直接参与动脉粥样硬化斑块的发病机理的进展［13］。并且Lp－PLA2已被证实为独立危险因子，是高度特异性的血管炎症指标，具有较低的生物变化，在炎症引起动脉粥样硬化中起着决定性作用。当肥胖、脂代谢异常、胰岛素抵抗时浓度明显升高，可激活炎性细胞和Lp－PLA2浓度，增加不稳定斑块。这些新的观点表明，Lp－PLA2可能是一个危险的因素，导致动脉粥样硬化斑块的形成及断裂。最近研究证实，PPAR受体GW0742可以改善小鼠胰岛素抵抗的情况，抑制血管炎症基因的表达，减少巨噬细胞累积、泡沫细胞的形成，减少动脉粥样硬化［9］。

C肽是由31个氨基酸组成的直链，分子量3020。C肽与胰岛素以等克分子量从B细胞分泌到血液中，它不被肝细胞所摄取，主要在肾脏代谢并从肾脏排出体外。C肽无生物活性，也不与细胞膜上的受体结合，且不被降解，其半衰期为胰岛素的3～4倍。胰岛素抵抗的患者中，C肽的值明显增高。C肽可促进淋巴细胞核单核细胞CD4淋巴细胞诱导血管平滑肌细胞增殖，从而导致动脉粥样硬化［14］。在2型糖尿病患者的动脉粥样硬化斑块中发现有C－肽沉积，可能C肽通过介导在P－I3的下游趋化因子激活位点，促进THP1细胞增加CD36的表达，影响清道夫受体对巨噬细胞的作用，导致氧化型低密度脂蛋白沉积在单核细胞及淋巴细胞，并迁移到血管壁。同时趋化因子可促进单核细胞及巨噬细胞成为泡沫细胞。C肽抑制P－I3和MAPK通路可促进血管平滑肌增生。促进血管平滑肌细胞的增殖，释放生长因子，激活血小板及炎症细胞分泌刺激性物质可促进动脉粥样硬化。C肽可抑制血小板衍生生长因子（PDGF）受体的表达及减少P42／P44MAP的磷酸化，促进微血管血栓的形成。

脂联素（adiponectin）是脂肪细胞分泌的一种内源性生物活性多肽或蛋白质，是一种胰岛素增敏激素，与胰岛素敏感性有关，能改善的胰岛素抵抗和动脉粥样硬化。脂联素可抑制巨噬细胞源泡沫细胞的形成及清道夫受体的表达；还可抑制炎症；抑制内皮细胞间粘附分子、血管粘附分子、E选择素及血管平滑肌增殖。胰岛素抵抗越明显，脂联素水平越低，刺激血管内皮细胞产生一氧化氮越低，非对称二甲基精氨酸在体内的累积越多，动脉粥样硬化越明显［10］。巨噬细胞与脂联素基因敲除可减少氧化型低密度脂蛋白的吸收，增加高密度脂蛋白［15］。脂联素减少，可以调节THP－1巨噬细胞中脂质代谢，使脂肪细胞堆积在巨噬细胞形成泡沫细胞。脂联素可能通过抑制NF－κB的信号通路调节内皮细胞的功能，当胰岛素抵抗时，脂联素浓度减少，内皮功能损伤，NF－κB通路受到影响，促进动脉动脉粥样硬化。经PDGF或肝磷脂结合表皮生长因子诱导的血管平滑肌增殖在血管疾病中起重要作用，而脂联素的生理浓度对由PDGF－BB诱导的血管平滑肌的增殖和迁移有重要的抑制效应。当胰岛素抵抗，脂联素减少时，该作用受到抑制，引起动脉粥样硬化。

动脉粥样硬化是许多心脑血管疾病的病变基础［16］，胰岛素抵抗通过影响体内C肽及脂联素的水平，导致脂质代谢紊乱及炎症反应的发生，引起动脉粥样硬化。因此，应当重视胰岛素抵抗，积极的预防及改善胰岛素抵抗，以完善心脑血管疾病的一级、二级预防，使更多患者获益。