1因病而异的个体化用药

用药不同于单核苷酸多态性的遗传差异，肿瘤等复杂疾病的形成往往是由多个位点的体细胞突变共同作用产生的。临床表现相同或相似的疾病可能并非来源于同一组基因突变，其中不同位点的突变影响不同的细胞通路，对应于疾病的不同亚型，使靶向药物的治疗效果产生个体差异。如作用靶点为表皮生长因子受体(EGFR)的吉非替尼用于治疗EGFR突变的非小细胞肺癌患者时，将获得更高的收益率。所以临床治疗时需要根据不同的疾病亚型进行个体化用药，选择针对相应靶点的治疗方案，从而提高药物治疗的效果。乳腺癌的传统治疗依据病理学分型进行，治疗效果间却存在很大差异，患者表现出明显的异质性。近年来，分子分型技术逐渐成熟，通过分析乳腺癌患者基因表达谱，可将乳腺癌根据基因表达特征分为4种亚型，LuminalA型、LuminalB型、HER－2过表达型和三阴型。对乳腺癌的不同亚型的治疗方法及药物有所区别，如Luminal型对内分泌治疗敏感，HER－2过表达型使用靶向治疗药物赫赛汀可显著改善预后。因此，对疾病亚型不同的患者个体化用药，保证了治疗效果，避免了不必要的医疗花费。尽管在进行乳腺癌治疗前对患者进行分子分型如此重要，在临床治疗过程中仍存在一些伦理问题亟待解决。一是疾病型与预后相关，加重心理压力。对乳腺癌分子分型的研究常常涉及到对不同亚型预后的预测，如LuminalA型预后较好，5年总生存率约为90.3%;而三阴型为69.0%，预后较差［10］。虽然根据癌症亚型判断患者的预后情况有助于及早关注癌症的复发或转移，但对于患者来说，尤其是预后较差的三阴型乳腺癌患者，在经过确诊对心理的强烈刺激以及手术对身体造成的严重创伤后，得知分型结果时无疑会背负上更加沉重的心理包袱。这不仅严重降低了患者的生活质量，也可能影响到癌症的后续治疗。二是测序列是未来方向，威胁基因隐私。以特定基因突变为生物标志物的肿瘤靶向治疗药物正陆续上市，所以将基因测序分析作为临床肿瘤分子分型的手段也有可能在未来得到实现。然而，基因测序数据量大，肿瘤组织中不仅包含基因突变的信息，还有大部分是关乎隐私的个体遗传信息。所以测序样本和数据一旦被获得和存储，就会牵涉到基因组隐私和数据保护的问题。现有的简单匿名的方法可轻易地追溯到基因的所属者，无法保证数据的安全。基因信息遭到泄露可能引发严重的社会伦理问题，如工作单位为了减少医疗费等开支拒绝雇佣含有致病基因的员工，保险公司根据基因信息评估投保人的患病风险从而收取不同金额的保险费。对于一些可遗传的疾病易感基因，个人基因数据的泄露意味着整个家族的隐私都受到威胁，甚至可能造成社会歧视。另外，大部分基因的功能还未得到解读，但随着基因组学研究的深入，即使当时未显示出问题的基因，也不能排除今后发现问题的风险。

2因药而异的个体化

用药抗生素以及其他抗微生物药物的发现为人类治疗感染性疾病做出了重大贡献，但在用药的同时，微生物自身也在不断变异，对药物产生抗性。同种感染性疾病的患者感染的微生物可能有不同的耐药突变，对药物的敏感性不同，所以临床治疗时针对病原微生物的不同耐药性进行个体化用药。肺结核是感染结核分枝杆菌而导致的疾病。由于结核分枝杆菌普遍存在耐药性，仅用单药无法将其杀灭，因此目前用短程化疗及多药物联用的方式治疗肺结核。常用于药物联用的异烟肼、利福平等一线化学药物均具有一定的肝毒性，多药联用可能导致肝功能异常，严重者甚至发生肝损害。而不同患者感染的结核分枝杆菌的耐药性不同，这就意味着，传统治疗多药联用时，并非每种药都发挥出了其治疗作用，却徒增不良反应及治疗花费，甚至还会诱导新的耐药菌产生。因此，细菌的耐药情况需要得到及早的测定，以指导肺结核的用药。近年来，分子检测技术发展迅速，分子药敏实验利用测序、基因芯片等技术，检测结核分枝杆菌的耐药性，操作简便且快捷，通常仅需1d即可得到结果。医生可根据检测结果指导用药，提高用药准确度，减少药物不良反应，真正实现用药的个体化。个体化用药检测未普遍推行，阻碍了感染性疾病个体化用药的开展，并且诱发很多伦理问题的出现。在耐药性未知的情况下，用多种抗微生物药物将徒增治疗费用，加重患者的经济负担。同时，无效用药使耐药微生物反复感染，导致病情反复、治疗周期长，这都会对患者的心理造成不良影响，甚至使患者产生悲观厌世、低落抑郁等心理问题。

3基因导向个体化用药的伦理对策

基因导向个体化用药，可为病人定制安全、有效、合理的最优给药方案，但如果无法妥善解决个体化用药中所面临的伦理挑战，其发展必将受到限制。医疗卫生部门、教育部门、立法机构、研究院所以及医患双方应共同努力，避免伦理问题的产生，解决伦理问题的障碍，推动基因导向个体化用药的发展，使其更好地服务于百姓。充分告知增进医患信任当今医患关系紧张，无论是患者还是医生，无不承受着巨大的压力。对于需要对患者进行基因型检测以指导用药的情况，为了避免患者对医生产生过度医疗和收费的误解，也为了保障患者充分知情与自主选择的权利，医生有责任提前对患者进行收益和风险的告知，告知患者应做何种检测、检测的目的、承担的风险、检测结果的含义、不做检测可能产生的后果以及检测的费用等，做到患者知情同意和充分理解，并及时沟通交流，建立医患之间的信任关系，防止医疗纠纷的产生。普及知识消除社会偏见对于公众由于相关知识的局限性而可能产生的社会歧视问题，公共医疗卫生部门及社会各个教育机构应共同努力，普及基因检测的相关知识，防止毫无根据的基因歧视的产生。医院方面，在患者接受基因检测前后应该确保患者理解药物代谢强弱的含义，明确任何一种代谢类型均非生理缺陷;学校方面，应积极开设讲座或相关课程，在教育中普及基因检测的知识;公共医疗卫生部门应加强宣传，可定期开展公益讲座，提供基因检测咨询等服务，使基因检测指导个体化用药的概念逐渐走向普通大众。只有社会各界共同合作，才能彻底杜绝出现因误解基因检测结果而产生的歧视问题。关怀患者减轻心理负担医生及其他护理人员对待因个体化用药检测结果不利而产生心理压力的患者，不仅需要关注病情，更应该关注患者的心理。首先，患者的人格和尊严应得到充分的尊重，应以公正的态度对待每一位患者，不能因为患者的地位或贫富而区别对待。其次，对待患者应有足够的耐心。对患者的问题及需求应及时解答和回应，不可敷衍和推诿。最后，应给予患者适当的关怀。语言温婉、态度负责及适当的关心及鼓励，可能缓解患者在确诊及治疗过程中产生的负面情绪。立法加密保护基因信息全基因组测序产生的基因信息如果遭到泄露，可能引发严重的社会伦理问题，所以安全地存储样本、保护数据以确保受试者的隐私十分重要。

一方面，在立法层面，国家立法机关应尽快建立保护基因隐私权利的专项法案。目前我国尚未建立专项法案保护基因隐私，所以当劳动就业中出现侵犯基因隐私的案例时，法院只能援引民法中关于隐私权的条款进行审理。基因隐私法案的建立可以参照他国做法，如1990年美国制定了《基因隐私法》(HGPA)。另一方面，在技术层面，密码学家、生物信息学家等应通力合作，推进加密算法的研究，保证数据安全的同时保护信息完整可用，积极推进其在基因隐私保护中的应用，从根本上保障基因信息的安全。重视科研促进推广应用很多情况下，由于个体化用药及相关检测未普及，常会出现疾病治疗延误、医生用药过度、患者负担增重等问题，所以，个体化用药的推广普及非常重要。国家医疗卫生部门应倡导个体化用药，在医院中推广个体化用药的相关检测，使药物的使用规范化、合理化、个体化。另外，政府也应联合科研院所，提供资金支持，开发快速、简便、高灵敏的检测方法，降低检测费用，使个体化用药的检测更为准确、快速、经济，让个体化用药的研究成果惠及大众。基因导向的个体化用药作为新兴的给药方式，在推广和应用的过程中必然会出现一系列的伦理问题。但因其安全、合理、有效、经济的优势及社会各界对解决其伦理问题的一致努力，基因导向的个体化用药在临床中必将拥有光明的未来。

作者：陆妍蒋宗英曹祖聪曹晓梅李泰明杨国斌周国华单位：南京军区南京总医院中国药科大学生命科学与技术学院